中药成分血脑屏障渗透性的计算预测研究及验证

发布时间：2020-06-19 13:06

【摘要】：药物的血脑屏障通透性是影响其中枢神经系统药效的关键性质之一,是中枢神经系统药物研发的重要研究内容。中药方剂及中成药在中枢神经系统疾病的治疗中发挥关键作用,已成为中枢神经系统药物开发的重要资源。然而,针对中药成分血脑屏障渗透性的研究却相对缺乏。因此,有必要对中药成分血脑屏障渗透性开展相关研究。在血脑屏障渗透性研究方法中,计算机辅助血脑屏障渗透性评价方法具有其高通量、低成本、高效等优点。因此,本论文将在化学药血脑屏障渗透性预测模型对于中药成分血脑屏障渗透性预测的适用性研究基础上,应用机器学习方法对中药成分血脑屏障渗透性开展计算预测研究和实验验证。主要研究内容如下:(1)中药成分血脑屏障渗透性计算预测研究首先,对常规药物血脑屏障渗透性预测模型对于中药成分血脑屏障渗透性预测的适用性进行了研究。结果显示,该类模型对于中药成分血脑屏障渗透性的预测结果准确度等参数均显著偏低,预测性能较差,并不适用于中药成分等天然化合物的筛选。因此,基于支持向量机(SVM)、随机森林(RF)、朴素贝叶斯(Naive Bayes)和概率神经网络(PNN)四种机器学习方法,以天然化合物数据集(NPD)为训练集,成功构建了中药成分特异性的血脑屏障渗透性预测模型,并将其应用于大型中药成分数据库的筛选。结果显示,该类模型的准确度均高于75%,且共识模型的准确度高达85%,模型性能较佳。在中药成分数据库筛选中,11032个中药成分中有4249个被预测为BBB+即可以通过血脑屏障,6783个化合物为BBB-即不能通过血脑屏障。(2)中药成分血脑屏障渗透性体外PAMPA模型实验评价应用平行人工膜(PAMPA)-血脑屏障渗透性评价方法对中药成分血脑屏障渗透性预测模型的中药成分数据库(TCMD)筛选结果进行验证。结果显示,32个待测中药成分中有26个化合物的预测结果与验证结果一致,模型预测准确度约81%,模型外部预测性能较佳。(3)中药成分渗透性体外血脑屏障细胞模型实验评价采用小鼠脑微血管内皮细胞(bEnd.3细胞)构建了血脑屏障细胞模型,并将其用于进一步评价上一章PAMPA实验阳性且尚无相关文献报道的4个中药成分的血脑屏障渗透性。结果表明,在这4个中药成分中,荷叶碱在血脑屏障细胞模型上具有较好的渗透能力,值得对其进一步深入研究。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285

【参考文献】