核受体Nur77配体雷公藤红素新型分子作用机制研究

发布时间：2020-06-20 02:36

【摘要】：雷公藤红素与青蒿素,雷公藤甲素,辣椒素和姜黄素一起在2007年被Cell杂志称为最有潜力实现转化的中医药化合物,越来越多研究表明了雷公藤红素在各种炎症性疾病中发挥强效的抗炎功能,同时也有研究表明雷公藤红素可以用于治疗肥胖这一代谢性疾病。但是,其具体的靶点和分子机制仍不十分清楚,这使得雷公藤红素的药物开发面临了极大的困难,寻找雷公藤红素的靶标和分子作用机制是相关研究工作者迫切需要解决的问题,也是本博士论文工作的重大价值和现实意义。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所,细胞生命活动所需的95%的能量都来自于线粒体,因此有“动力工厂”之称。线粒体在细胞死亡,自噬,免疫和炎症中发挥着不可或缺的作用。线粒体自噬是自噬的一种形式,用以清除炎症过程中损伤的线粒体,从而减缓并逆转慢性炎性疾病的病理状态,这是维持炎症反应的一个重要机制,但其具体的机制仍不十分清楚。孤儿核受体Nur77(也叫TR3和NGFIB),作为立早基因,在不同的外界刺激下,如:分裂素,细胞因子,压力,代谢信号和凋亡信号,在增殖,凋亡,炎症和自噬等一系列细胞进程中发挥重要的调控功能。我们实验室于2000年在Science杂志上报道孤儿核受体Nur77可以从细胞核里转位到细胞浆并定位于线粒体从而诱导细胞凋亡的现象,首次系统阐述了这种作用机制后来又陆续在Cell(2004)、Cancer Cell(2008)和Cancer Res(2008)等杂志上发表的一系列文章阐述了在凋亡因子的诱导下,核受体Nur77发生出核转运,与线粒体上的Bcl-2蛋白相互作用,定位于线粒体上。在特定的刺激下,Nur77可以转位到线粒体调节其活动。因此,Nur77可能是一个潜在的调节炎症和自噬的靶点。本论文研究发现雷公藤红素,一种从雷公藤植物中分离提取的具有强抗炎作用的五环三萜类化合物,能结合Nur77,并诱导Nur77依赖的抑制炎症和自噬作用。雷公藤红素促进Nur77从核内转运到线粒体上,与肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2),一种炎症信号通路中重要的支架蛋白和关键的泛素连接酶,相互作用。其相互作用是通过TRAF2上的LXXLL基序介导的,不仅抑制了 TRAF2的泛素化还诱导了 Nur77再K63位的泛素化。在炎症状态下,泛素化的Nur77在线粒体上与p62/SQSTM1泛素结合域相互作用来增强线粒体自噬的敏感性。LC3与修饰后的Nur77特异的相互作用,保证受损的线粒体能被选择性清除。本论文的研究工作已整理成文章发表于Cell子刊Molecular Cell。综上所述,本论文揭示了 Nur77作为雷公藤红素的直接靶标介导雷公藤红素诱导线粒体泛素化和自噬从而抑制炎症性疾病。本论文的研究对于实现雷公藤红素这一热门天然化合物的中医药现代是具有里程碑式的意义,不仅揭示了 Nur77是雷公藤红素发挥其强效抗炎的生物学功能的特异性靶点,同时,也阐明了其新型而准确的分子作用机理,突破了天然产物作为开发药物所面临的没有靶点以及作用机制不清楚这一难题,为雷公藤红素被开发成新型抗炎药物奠定了强而有力的理论基础,广泛用于治疗肥胖以及很多炎症性疾病。本论文的研究对推动雷公藤红素成为符合现代医学要求、安全有效的新兴药物具有重大应用价值和现实意义。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285
【图文】：

中医药现代化,药物开发,进程,雷公藤红素

尽管上述成功的案例证明了中医药的优势和意义，但中医药的现代化仍面临逡逑着很多的挑战，从传统中药组份向临床广泛使用的现代药物转化需要经过以下几逡逑个步骤（图１．１）：邋１．发现有效的传统中药，２．有效成分的分离提取或化学合成，逡逑３．阐明其详细的分子作用机理，４．成为最终治疗药物所必需的临床研究［３］。逡逑Ｉ逦／］＼逡逑ＢＨ—Ｈ—Ｈ—＾逦Ｖｉｒ逡逑Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ／ｃｈｅｍｉｃａｌ逦Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ邋ｏｆ逦Ｃｌｉｎｉｃａｌ邋ｔｅｓｔｉｎｇ邋ａｎｄ逡逑ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ逦ｍｏｌｅｃｕｌａｒ邋ｍｅｃｈａｎｉｓｍ逦ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ逡逑图１．１中医药现代化的药物开发进程逡逑虽然雷公藤红素与青蒿素，雷公藤甲素，辣椒素和姜黄素－起被称为最有潜逡逑力实现转化的中医药化合物，越来越多研究表明了雷公藤红素在各种炎症性疾病逡逑中发挥强效的抗炎功能，同时在２０１５年的Ｃｅｌｌ和Ｃｅｌｌ邋Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ上发表的研逡逑究也提出了雷公藤红素可以用于治疗肥胖这一代谢性疾病［１９，邋２０］。但是，在以逡逑往的研究中，研究者们并没有发现雷公藤红素特异性的药物靶点，也没有清楚的逡逑揭示雷公藤红素强效抗炎的分子机制，这使得雷公藤红素的药物开发面临了极大逡逑的困难

炎症,线粒体,小体,真菌

逑扰素反应的研究中发现线粒体在炎症反应中发挥着重要的作用［３０，邋３１］。同时，逡逑研究也表明线粒体还参与ＮＬＲＰ３炎症小体的信号通路（图１．２），线粒体的功能异逡逑常被认为介导调控ＮＬＲＰ３炎症小体的激活。［３２－３４］逡逑Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ邋ａｔ邋ｔｈｅ邋ｃｅｎｔｅｒ邋ｏｆ逡逑ＮＬＲＰ３邋ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ逡逑Ｃｅｌｌ邋ｓｔｒｅｓｓ逡逑Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ邋（ｖｉｒａｌ／ｂａｃｔｅｒｉａｌ／ｆｕｎｇａｉ）逡逑Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ邋（ＡＴＰ／ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ／ａｌｕｍ）逡逑Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ邋ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ逡逑ＮＯＤ２逦１逦■￡邋＂邋｜逦，，邋ＬＣ３Ｂ逡逑ＲＩＰＫ２逦ｒＳ邋＋逦｜邋＾逦士逦Ｂｅｃｌｉｎ邋１逡逑—Ｊ邋￥邋１邋５邋Ｉ邋ｉ邋ｉ邋；逡逑ＴＪＪ邋！逡逑丨邋１逦■■逦ＮＬＲＰ３邋：逦Ｉ逡逑ＡＳＣ逡逑｜逦［ＣＡＳＰｌ逦丨逡逑逦ｙ逦逡逑Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ逦Ｐｒｏ－ＩＬ－ｌｐ邋ｆ＼邋＾邋ＩＬ－Ｉｐ逡逑卜０■丨Ｌ－１８逦１邋枿逡逑Ｖ逦逦邋Ｊ逡逑图１．邋２线粒体在ＮＬＲＰ３炎症小体的激活中发挥重要功能逡逑线粒体对于ＮＬＲＰ３炎症小体的激活非常重要包括病毒，细菌，真菌，ＡＴＰ濒逡逑死细胞组件等广泛的刺激均能激活ＮＬＲＰ３炎症小体［３５，邋３６］。ＮＬＲＰ３属于ＰＲＲ家逡逑族Ｎｏｄ样受体中的亚家族成员，激活后与接头蛋白相互作用，从而活化半胱氨酸逡逑蛋白酶＿１邋（ｃａｓｐａｓｅ－１），形成蛋白复合物“炎症小体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）邋”，使逡逑卩１＇0－几－１｜５等底物被切割并释放到胞外发挥功能［３７

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