YZG-331镇静催眠的机制探索

发布时间：2020-06-24 23:13

【摘要】：NHBA是中国医学科学院药物研究所植化室石建功研究员从天麻中分离的腺苷类似物单体,发现具有镇静催眠作用,之后通过化合物衍生改造出化合物YZG-331,本课题组前期研究发现YZG-331可以剂量依赖性抑制小鼠的自主活动;显著延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间、增加戊巴比妥诱导的小鼠入睡率、缩短入睡潜伏期。目的:探讨NMDA受体内吞在YZG-331的镇静催眠中的作用;检测哪些睡眠觉醒核团参与YZG-331的镇静催眠作用,为YZG-331镇静催眠寻找新靶点。方法:采用ICR雄性小鼠,随机分为溶剂对照组和YZG-331(40mg·kg-1,i.g.)的15min组、60min组。Western blot检测皮层总匀浆中、细胞膜上、内体中CaMKII-NMDAR内吞机制相关蛋白;采用ICR雄性小鼠,随机分为溶剂对照组、YZG-331(40 mg·kg-1,i.g.)1.5h组,IHC检测睡眠觉醒相关核团中c-fos表达量的变化。结果:1、Western blot 检测表明,YZG-331(40 mg.kg-1,i.g.)15 min 后小鼠皮层细胞膜上NR1的表达量减少48%(P0.01)、NR2B的表达量减少23%(P0.05),皮层内体中NR1的表达量增加55%(P0.05)、NR2B的表达量增加67%(P0.01);细胞膜上引起受体内吞的上游蛋白p-NR2B(Ser1303)及其上游蛋白p-CaMKII的表达量分别增加58%(P0.05),91%(P0.01)。2、IHC 结果显示,YZG-331(40 mg·kg-1,i.g.)给药 1.5 h 后可使伏隔核(accumbens nucleus,Acb)、腹外侧视前区(ventrolateral preoptic nucleus,VLPO)和臂旁核(lateral parabrachial nuc l eus,LPB)中 c-fos 蛋白的表达量分别增加 216%(P0.01),131%(P0.01)和 179%(P0.01);使丘脑室旁核(paraventricular thalamic nucleus,PVT)和蓝斑(locus coeruleus,LC)中 c-fos 蛋白的表达量分别减少 50%(P0.01)和 66%(P0.01);另外,YZG-331 对皮层(Cortex)、中缝背核(dorsal raphe nucleus,DR)及背外侧被盖核(laterodorsal tegmental nucleus,LDT)核团中c-fos蛋白的表达量无显著影响。结论:YZG-331可能是通过激活细胞膜上CaMKII,促进磷酸化NR2B(Ser1303)使NMDA受体发生内吞,减少NMDA受体的膜表达量,减弱兴奋性神经递质与NMDA受体的结合从而产生镇静催眠的作用;YZG-331提高了伏隔核(Acb)、腹外侧视前区(VLPO)和臂旁核(LPB)的c-fos蛋白表达量,降低了丘脑室旁核(PVT)和蓝斑(LC)的c-fos蛋白表达量,神经元中这些睡眠觉醒相关核团的c-fos蛋白表达量的变化可能与YZG-331的镇静催眠作用相关,其具体的神经投射需要进一步探究。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

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本文编号：2728495