丹栀逍遥散抗抑郁代谢组学研究及对文拉法辛代谢的影响

发布时间：2020-07-09 16:34

【摘要】：目的:(1)利用代谢组学技术研究丹栀逍遥散对慢性轻度不可预知性应激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠模型的抗抑郁作用,分析丹栀逍遥散对抑郁症大鼠血浆内源性代谢物变化的影响,以期阐明丹栀逍遥散抗抑郁作用的机制。(2)从药动学角度考察丹栀逍遥散在比格犬体内对文拉法辛代谢的影响,为丹栀逍遥散与文拉法辛的相互作用研究及临床合理用药提供理论参考。方法:(1)选取开场实验结果相近的雄性SD大鼠40只,随机分为正常对照组(n=10)和实验组(n=30)。通过CUMS程序对实验组大鼠进行造模。造模成功后大鼠随机分为抑郁模型组与丹栀逍遥散组,丹栀逍遥散组大鼠给予丹栀逍遥散,正常对照组与抑郁模型组大鼠给予等量的0.5%的羧甲基纤维素钠混悬液,每天灌胃给药1次,连续14天。实验过程中以体重、糖水偏好实验、开场实验及强迫游泳实验测定结果为指标评价建模效果及丹栀逍遥散的抗抑郁疗效。实验结束后采集大鼠的血浆样本,利用超高效液相-四级杆-飞行时间串联质谱(UPLC/Q-TOF-MS)技术检测3组大鼠血浆代谢物的变化。采用正交偏最小二乘判别分析对UPLC/Q-TOF-MS数据进行模式识别,分析以丹栀逍遥散治疗后抑郁症大鼠血浆中内源性代谢物的变化,观察丹栀逍遥散对抑郁模型组大鼠血浆代谢物的影响。(2)选取6只健康比格犬,采用自身对照方法,考察单剂量给予盐酸文拉法辛片(10.28 mg?kg~(-1))(对照组)以及连续7天口服丹栀逍遥散(0.6 g?kg~(-1))后再给予盐酸文拉法辛片(实验组)的药动学差异。利用已验证的超高液相色谱串联质谱(Ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)法测定血浆中文拉法辛及其代谢物N-去甲基文法拉辛(N-desmethylvenlafaxine,NDV)的浓度,经DAS 2.0软件计算药代动力学参数,SPSS 20.0软件计算两组数据是否有差异。结果:(1)行为学考察结果表明CUMS大鼠抑郁模型复制成功,且丹栀逍遥散具有一定的抗抑郁作用。利用UPLC/Q-TOF-MS代谢组学平台,成功构建了大鼠血浆的偏最小二乘与正交偏最小二乘代谢轮廓分析模型(R2、Q2≥0.5),模型能够较好地区分正常对照组、抑郁模型组与丹栀逍遥散组。最终从血浆中筛选出38个差异性特征代谢物。经KEGG通路分析,血浆代谢中氨基酸代谢、脂质代谢、嘌呤代谢、催乳素信号通路、胆汁分泌等路径影响权重较大,为主要代谢通路。(2)对照组和实验组比格犬血浆中文拉法辛的t_(1/2)分别为(4.35±0.82)h和(3.27±0.63)h,C_(max)分别为(2267.26±252.89)ng?mL~(-1)和(1542.64±190.73)ng?mL~(-1),AUC_((0-∞))分别为(13934.79±3609.23)ng?h?mL~(-1)和(8001.91±2167.58)ng?h?mL~(-1)。对照组和实验组NDV的t_(1/2)分别为(4.07±0.88)h和(4.75±1.52)h,C_(max)分别为(50.98±5.76)ng?mL~(-1)和(58.74±12.33)ng?mL~(-1),AUC_((0-∞))分别为(179.26±34.94)ng?h?mL~(-1)和(220.68±51.41)ng?h?mL~(-1)。结果显示,联用丹栀逍遥散后,文拉法辛的t_(1/2)降低(P0.05),C_(max)和AUC_((0-∞))均明显降低(P0.01),代谢物NDV的AUC_((0-∞))增加(P0.05)。表明丹栀逍遥散能够减少文拉法辛的血药浓度,增加NDV的血药浓度。结论:(1)本研究成功建立了大鼠CUMS抑郁模型。在大鼠的血浆中共找出38种与抑郁症相关的差异代谢物,其中的24种能够被丹栀逍遥散调节。表明丹栀逍遥散可能是通过调节苯丙氨酸代谢、花生四烯酸代谢、卟啉代谢、D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢、甾类激素生物合成、不饱和脂肪酸的生物合成以及类固醇生物合成等代谢途径,提高机体兴奋性,发挥抗抑郁的作用。(2)在比格犬体内丹栀逍遥散减慢文拉法辛的吸收,诱导文拉法辛的代谢。
【学位授予单位】：河南科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

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本文编号：2747710