肝移植受者他克莫司血药浓度异常值分析及相关研究

发布时间：2020-07-13 19:14

【摘要】：肝移植是拯救终末期肝病的最有效手段,术后使用以他克莫司为基础的免疫抑制方案能够大幅度减少排斥反应发生率、改善移植物功能并降低皮质激素类药物的用量。但他克莫司治疗窗较窄,容易出现血药浓度过高或过低的异常值情况,对受者的短期和长期结果产生不良影响,所以关注他克莫司异常值具有重要意义。护肝片是肝移植后常用的保肝药物,与他克莫司的体内过程尚不明确,本文建立了护肝片的有效成分测定方法,为研究护肝片与他克莫司间的相互作用提供技术基础。第一部分肝移植受者围手术期用药及他克莫司异常值原因分析目的:分析肝移植受者的术后用药情况,探讨他克莫司血药浓度异常原因,为患者和医师提供合理化建议。方法:利用医院电子病历查询系统收集2015年1月至2018年10月在我院进行肝移植手术患者的病历资料,并随访至2019年2月,内容包括患者基本信息、他克莫司剂量和血药浓度、术后用药、并发症和不良反应情况等,通过查询病历并与患者沟通寻找他克莫司异常值出现的原因,给出适当的调整建议。结果:共纳入63例肝移植受者的病历信息,术后均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+激素的三联免疫抑制方案,每位患者平均用药54种;对患者的他克莫司浓度进行分析,出现异常值的原因包括合并用药、依从性差、剂量过高或过低、首次监测、调整剂量、停用激素、未达稳态、肝功能异常和感染等,其中合并用药和依从性差是导致他克莫司血药浓度异常的主要原因。结论:肝移植术后用药复杂,应注意药物相互作用;他克莫司治疗窗窄,要严密监测血药浓度。合并用药和患者依从性差会导致他克莫司出现异常值,因此在合并使用其他药物时应增加监测次数,加强对患者的用药教育,以提高其依从性。第二部分双波长切换HPLC法同时测定护肝片中5种主要成分的含量目的:建立高效液相色谱法同时测定护肝片中绿原酸、牡荆苷、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素的含量,为进一步研究护肝片与他克莫司的相互作用提供方法学支持。方法:将护肝片除去包衣并粉碎,用50%甲醇超声提取,过滤后进样分析。使用ZORBAX SB-C18(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱,柱温35℃,流动相为甲醇-0.2%磷酸水溶液梯度洗脱,流速1 ml/min,检测波长0~20 min为340 nm,20~40 min为254 nm,进样量20μL。结果:绿原酸、牡荆苷、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素在各自范围内线性关系良好,平均加样回收率RSD均小于3%(n=6),对3批护肝片样品进行了含量测定,其中五味子醇甲含量符合药典标准。结论:建立了同时测定护肝片中绿原酸、牡荆苷、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素含量的高效液相色谱法,该方法简便准确、稳定可靠,可用于护肝片有效成分的测定。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R657.3;R286.0;O657.72
【图文】：

血药浓度,异常值,他克莫司

图 2 Tac 血药浓度异常值原因分布Fig.2 Reasons for abnormal value of tacrolimus blood concentration52 个病例在他克莫司用药期间，有 3 例合用伏立康唑，30 例合用五酯胶囊，30 例合用奥美拉唑，13 例合用兰索拉唑，22 例合用护肝片，1例合用卡马西平。其他药物如硝苯地平、糖皮质激素等也会影响他克莫司血药浓度。五酯胶囊和护肝片具有保肝和降低转氨酶的作用，临床上常与他克莫司合用，对合用前后他克莫司血药浓度的变化进行分析。以经过日剂量（Dose，D）校正的他克莫司稳态谷浓度（C0/D）做对比分析。30 例合并使用五酯胶囊的病例中，在加服五酯胶囊后第 3 天血药浓度平均增加 119%，最大值 466%，最小值 13%，只有一例出现血药浓度轻度下降（-9%），但在合用第 7 天比合用前增加 161%，可能是因为作用

他克莫司,伏立康唑,机制,西罗莫司

图 3 伏立康唑影响他克莫司代谢的机制Fig.3 Mechanism of voriconazole affecting the metabolism of tacrolimu(DrugAstands for voriconazole)除了遗传因素外，伏立康唑与他克莫司的相互作用还受到其他因素响，包括年龄、合用前他克莫司的 C/D 值和红细胞压积等，本身伏唑的血药浓度在个体中变异很大，因此很难做到针对个体的准确预]。目前的做法是使用伏立康唑之前，先将他克莫司的剂量降低 1/3，使用过程中严密监测他克莫司浓度。在停用伏立康唑后，立即增加他司剂量，并在 1 周后检测浓度。3 与西罗莫司合用他克莫司与西罗莫司合用可减少各自单独应用可能出现的不良反而获得不错的长期生存率。专家建议肾移植术后采用西罗莫司联合低他克莫司可获得较好的临床结果[31]，在我室进行血药浓度监测的一例

【参考文献】