活血通络起痿汤对糖尿病勃起功能障碍的临床与实验研究

发布时间：2020-07-16 20:41

【摘要】：目的:糖尿病勃起功能障碍(diabetes mellitus induced erectile dysfunction,DIED)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见并发症的一种,发病率很高,严重地影响患者的生活质量乃至家庭、社会的和谐。由于DM本身造成的一系列复杂的血管、神经病变,DIED较普通的勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)更难处理,属于难治性ED。西药可有效改善DIED患者的勃起功能,但对患者地全身伴随症状改善欠佳。中药可较好地弥补西药的不足,并在DIED研究中的地位日益凸显。活血通络起痿汤是东直门医院李海松教授经验方,具有活血化瘀,通络起痿之功,前期研究已被证实可有效改善血瘀肾虚型ED患者的勃起功能及全身症状。本研究旨在进一步明确活血通络起痿汤联合小剂量他达拉非对血瘀肾虚型DIED的临床疗效,并通过观察活血通络起痿汤对DIED大鼠的内皮损伤、血小板异常活化、蛋白激酶C-β(protein kinase C-β,PKC β)信号通路蛋白表达等方面的影响,初步探讨其作用机制。方法:临床研究:采用随机对照研究方法,纳入符合标准的血瘀肾虚型2型糖尿病ED患者82例,随机分为治疗组和对照组各41例,对照组予以小剂量他达拉非片(5mg)每日下午15:00 口服,治疗组在对照组基础上加用活血通络起痿汤颗粒剂每日1剂,早晚2次口服,治疗疗程均为4周。详细记录各患者的一般资料、症状、体征等,记录患者治疗前后的国际勃起功能评分(international index of erectile function,IIEF-5)评分以及中医证候积分并进行比较,详细记录治疗过程中出现的不良反应。实验研究:1.80只雄性SD大鼠,随机分为空白对照组(K组)10只,预造模组70只。K组腹腔注射柠檬酸钠缓冲液;预造模大鼠70只以55mg/kg标准于右下腹腹腔注射链脲佐菌素(STZ)溶液。注射后72h、1周分别尾静脉取血测定其血糖,1周后血糖16.7mmol/L伴有尿量增多、饮食增多者确定为DM大鼠模型。注射8周后,将剩余的DM大鼠63只注射阿扑吗啡(APO)进行筛选,共得DIED大鼠45只。将DIED大鼠随机选取40只并随机分为模型组(M组),LY333531抑制剂组(L组),活血通络起痿汤低剂量组(D组),活血通络起痿汤高剂量组(G组),所有大鼠分别灌胃去离子水与相应的药物进行干预,共8周;2.观察药物干预后各组大鼠的体质量,血糖水平,勃起次数,血管内皮损伤标记物凝集素样氧化型低密度蛋白受体-1(LOX-1)、可溶性E选择素(sE-selectin)、可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)、内皮细胞微粒(EMPs),氧化应激标记物超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血小板活化标记物P-选择素(CD62P)水平以及阴茎海绵体病理形态学、阴茎海绵体血管内皮细胞超微结构;3.运用Western blot以及Real-Time PCR技术,检测大鼠阴茎海绵体组织PKC β信号通路相关分子二酯酰甘油(Diacylglycerol,DAG)、PKCβ、核转录因子(Nuclear factor kappa-B,NF-κ B)、细胞间粘附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的蛋白及mRNA的表达。结果:临床研究:观察期内,治疗组脱落1例,对照组脱落2例,最终共有79例。治疗组治愈5例,显效18例,有效7例,无效10例,总有效率为75.0%;对照组治愈2例,显效10例,有效6例,无效21例,总有效率为46.1%,治疗组疗效优于对照组(P0.05)。并且治疗组IIEF-5评分改善较对照组更为显著(P0.05)。在中医证候积分方面,治疗组、对照组均能够更显著地对DIED患者中医证候总积分及中医主症积分进行改善(P0.05),两组间比较治疗组更优(P0.05)。在中医次症方面,两组在胸胁刺痛,少腹拘急,腰膝酸软,畏寒肢冷,神疲乏力,耳鸣积分方面有统计学差异(P0.05),在会阴闷胀,阴囊疼痛积分方面无显著差别(P0.05)。治疗组出现1例头痛,对照组出现1例面部潮红,1例轻度背部疼痛,上述不良反应均为轻度,均自行缓解,未做特殊处理。实验研究:1.DIED各组大鼠的体质量与K组大鼠体质量相比差异明显(P0.05),各DIED组大鼠体质量之间相比并无明显差异(P0.05);DIED组大鼠血糖均较K组明显升高(P0.05),G、D组相对M、L组血糖相对更理想,但各DIED组大鼠间血糖水平统计学无差异(P0.05)。2.经APO诱导后,M组大鼠经诱导勃起次数为0,与K组相比差异明显(P0.05);经药物干预后,L、D、G组大鼠勃起次数与M组大鼠相比均有差异(P0.05),G组与L、D组相比相对更好,但各组间差异无统计学意义(P0.05)。3.与K组比较,M组大鼠血清LOX-1、sE-selectin、sICAM-1水平均呈明显升高趋势(P0.05);药物干预后,与M组相比,L、D、G组大鼠血清LOX-1、sE-selectin、sICAM-1水平均明显下降(P0.05),G组、D组在LOX-1、sE-selectin、sICAM-1水平改善方面相对比L组更好,但各组间水平无显著差异(P0.05)。4.与K组比较,M组大鼠血清MDA水平明显升高,SOD水平明显降低(P0.05);药物干预后,与M组相比,L、D、G组大鼠血清MDA均明显下降,SOD水平均明显升高(P0.05),G组、L组在MDA方面以及G组在SOD改善方面相对更好,但各组间MDA、SOD水平相比无显著差异(P0.05)。5.M组与K组相比,EMPs水平明显升高(P0.05);药物干预后,与M组相比,L、D、G组大鼠EMPs水平均明显下降(P0.05),G组相对L、D组下降更明显,各组间EMPs水平相比无显著差异(P0.05)。6.M组与K组相比,CD62P水平明显升高(P0.05);药物干预后,与M组相比,L、D、G组大鼠CD62P水平均明显下降(P0.05),G、D组相对L组下降更明显,各组间CD62P水平相比无显著差异(P0.05)。7.光镜下,与K组相比,M组阴茎海绵体内血窦、小血管数量明显减少,血窦分布杂乱,内皮细胞密度、平滑肌细胞密度明显下降,胶原纤维数量显著增多,药物干预后,L、D、G组大鼠血窦分布较M组相对规则,内皮细胞密度增加,胶原纤维数量相对减少,部分血窦隙内局部可见红细胞。电镜下,M组多见内血窦内皮多出断裂,血窦腔隙变窄,内皮细胞质膜破损,肿胀,细胞器明显减少,多见线粒体的肿胀,内质网的扩张现象,甚至无细胞器,核染色质边集浓缩。经药物干预后,L、D、G组虽然可见一定程度的内皮增生,但是也可以观察到诸如较M组细胞核相对完整,线粒体、高尔基体、内质网等细胞器明显增多,或者细胞器基本正常等明显地改善。8.Western blot检测中,M组大鼠较K组大鼠在DAG、PKCβ、NF-κκB、ICAM-1的蛋白表达水平方面均明显增加,给药后,L、D、G组的DAG、PKCβ、NF-κ B、ICAM-1蛋白表达均较M组有明显的下调(P0.05),其中,D、G组在DAG以及G组在PKC β、NF-κ B、ICAM-1表达方面数值上改善相对更明显,但L、D、G三组间并无明显差别(P0.05)。9.Real-Time PCR检测中,M组大鼠较K组大鼠在DAG、PKCβ、NF-κ B、ICAM-1的mRNA表达水平方面均明显增加,给药后,L、D、G组的DAG、PKC β、NF-κ B、ICAM-1mRNA的表达均较M组有明显的下调(P0.05),其中,G组在DAG、PKCβ、ICAM-1表达方面数值上改善相对更明显,但L、D、G三组间并无明显差别(P0.05)。结论:1.活血通络起痿汤联合小剂量他达拉非方案能够安全有效地改善血瘀肾虚型DIED患者的勃起功能及全身症状,临床疗效优于单用小剂量他达拉非。2.活血通络起痿汤可改善DIED大鼠的勃起功能,其作用机制可能与减轻内皮损伤,减轻氧化应激损伤、提高机体的抗氧化能力,抑制血小板异常活化,一定程度上修复DIED大鼠的阴茎海绵体血管内皮细胞结构有关。3.DIED的发生机制可能与PKCβ信号通路激活后造成的血管内皮损伤与血小板异常活化有关;活血通络起痿汤可通过抑制DIED大鼠PKCβ信号通路相关分子DAG、PKCβ、NF-κB、ICAM-1的蛋白及mRNA表达而发挥保护内皮功能、抗血小板活化的作用。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285
【图文】：

平均（１２．邋７３±４．邋３９）月；对照组年龄３７－５８岁，平均（４９．邋３３±６．邋４０）岁，ＥＤ病程４－１９逡逑月，平均（１２．４１±４．邋０６）月。２组患者一般资料经独立样本ｔ检验，无统计学差异（Ｐ逡逑＞０．０５），具有可比性。具体见表１，图１。逡逑表１两组患者年龄、病程比较（＾土ｓ）逡逑ｍ＼逦完成例数逦年龄（岁）逦病程（月）逡逑治疗组逦４０逦４８．６５邋＋邋７．３１逦１２．７３＋４．３９逡逑对照组逦３９逦４９．３３±６．４０逦１２．４１±４．０６逡逑注：两组患者年龄、病程均服从正态分布。两组患者年龄经独立样本ｔ检验，ｔ＝－０．邋４４２，邋Ｐ＝０．邋６６０逡逑＞０．邋０５；两组患者病程经独立样本ｔ检验，ｔ＝０．邋３３０，邋Ｐ＝０．邋７４２＞０．邋０５，提示两组患者年龄、病程均逡逑４６逡逑

逡逑（户＜０．０５）。具体见表２，图２。逡逑表２两组患者治疗后ＩＩＥＦ－５评分有效率比较逡逑＾ｍｉ逦完成例数逦Ｗｉ逦Ｓ逦总有效率逡逑治疗组逦４０逦５逦１８逦７逦１０逦７５．０％逡逑对照组逦３９逦２逦１０逦６逦２１逦４６．１％逡逑注：经ｘ２检验，ｘ２＝６．８９２，邋／Ｍ）．００９＜０．０５，两组ＩＩＥＦ－５评分有效率有统计学差异。逡逑２５ｉ逡逑■■治疗组逡逑２０－逦ｎ逦□对照组逡逑１５－逦Ｈ逡逑ｉｉｕｏｉ逡逑治愈显效有效无效逡逑图２两组治疗后丨ＩＥＦ－５临床疗效对比逡逑２邋ＩＩＥＦ－５邋评分逡逑治疗后两组ＩＩＨＦ－５评分与治疗前相比均有统计学差异（厂＜０．邋０５）；治疗后两组间逡逑评分有统计学差异（户＜0．0５）。具体见表３，图３。逡逑表３两组患者治疗前后ＩＩＥＦ－５评分比较（Ｓ土ｓ）逡逑组别逦完成例数逦治疗前逦治疗后逡逑治疗组逦４０逦１１．０７邋＋邋３．０５逦１７．０５邋＋邋３．９９＝，ｓ逡逑对照组逦３９逦１１．２８±３．２８逦１４．９７土４．０９＝逡逑注：两组治疗前评分不服从正态分布，经非参数检验，Ｚ＝－０．邋２２２，邋／Ｍ）．邋８２４＞０．邋０５，两组治疗前ＩＩＥＦ－５逡逑评分无统计学差异。两组数据用非参数检验，＃／＜0．邋０５，治疗前后有统计学差异。两组治疗后评分逡逑经非参数检验统计分析数据，Ｚ＝－２．邋４２３，０５，有统计学差异。逡逑５１逡逑

２邋ＩＩＥＦ－５邋评分逡逑治疗后两组ＩＩＨＦ－５评分与治疗前相比均有统计学差异（厂＜０．邋０５）；治疗后两组间逡逑评分有统计学差异（户＜0．0５）。具体见表３，图３。逡逑表３两组患者治疗前后ＩＩＥＦ－５评分比较（Ｓ土ｓ）逡逑组别逦完成例数逦治疗前逦治疗后逡逑治疗组逦４０逦１１．０７邋＋邋３．０５逦１７．０５邋＋邋３．９９＝，ｓ逡逑对照组逦３９逦１１．２８±３．２８逦１４．９７土４．０９＝逡逑注：两组治疗前评分不服从正态分布，经非参数检验，Ｚ＝－０．邋２２２，邋／Ｍ）．邋８２４＞０．邋０５，两组治疗前ＩＩＥＦ－５逡逑评分无统计学差异。两组数据用非参数检验，＃／＜0．邋０５，治疗前后有统计学差异。两组治疗后评分逡逑经非参数检验统计分析数据，Ｚ＝－２．邋４２３，０５，有统计学差异。逡逑５１逡逑

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本文编号：2758479