【摘要】：文献研究:据统计,截至到2017年,全球已被诊断糖尿病患者高达4.25亿人次,预计到2045年时糖尿病人数将快速增长至多达6.29亿,而这其中非常大比例的患者是为2型糖尿病。糖尿病的高发病率,伴随而来的是日益增长的糖尿病肾病发病人数,糖尿病肾病进展快,死亡率高,给个人、家庭及社会带来严重的负担,因此,寻找有效防治糖尿病肾病的作用途径具有重大的社会意义及经济价值。糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)发病机理错综复杂,可能是多种因素多个生物途径综合作用的结果。在炎症反应与糖尿病肾病发病及进展研究中发现,多种炎症因子NF-κ B、TGF-β 1、MCP-1、TNF-α等表达上调,既可直接导致肾脏组织尤其是损伤足细胞,又能破坏胰腺组织及诱发肾组织中的胰岛素抵抗,从而促进DN的发生及进展。持续存在的胰岛素抵抗状态是糖尿病肾病的基础病变,文献研究表明,IRS1/PI3K/Akt介导肾脏组织胰岛素信号传导障碍导致胰岛素抵抗,并通过调节代谢和生长通路以及肾脏局部血管微循环,从而影响肾脏血液灌注、肾小球滤过率和组织炎症纤维化,诱发DN。自噬相关的研究进展表明,自噬反应能够参与调控炎症因子的表达、影响炎症细胞的发育,伴随着自噬蛋白LC3、P62等表达水平的变化,自噬体的形成。不仅如此,近年较新的研究表明,自噬参与调控肾脏组织对胰岛素的敏感性及其应答,影响胰岛素信号在肾脏组织的传递,进而调控肾脏胰岛素抵抗程度。肾脏胰岛素抵抗的发生,通过影响IRS1/PI3K/Akt通路表达,阻碍GLUT4向细胞膜的迁移,降低血清葡萄糖向胞内的运输,破坏机体糖代谢,造成尿蛋白含量升高,进一步促进DN的进展。同时,足细胞的自噬,对足细胞数量及足细胞细胞骨架可产生调节作用。mTOR是PI3K/Akt下游的信号蛋白,通过其mTORC1及mTORC2两种复合物发挥不同的生物学效应,参与IRS1/PI3K/Akt及PI3K/Akt/mTOR通路对自噬起到调控作用。由mTOR参与的这两条通路影响机体胰岛细胞分泌功能,胰岛素信号传递通路,尿蛋白含量及肾脏足细胞、肾小球、肾小管等结构形态与功能的改变。故机体的自噬反应受IRS1/PI3K/Akt通路的调节,参与调控DN发病的环节,包括炎症、胰岛素抵抗以及足细胞损伤,对DN的基础研究及临床运用起到新颖的研究导向,对中医药防治糖尿病肾病的作用机制,提出新的研究目标。目前现代医学缺乏对该病的精准靶向治疗,在整体观念、辨证论治等思想指导下,中医药在防治糖尿病肾病具有独特的疗效。基于“气阴两虚、瘀热互结”病机研制而成的降糖三黄片,对糖尿病的治疗,以及对其并发症的防治确有成效,网络药理学研究亦从侧面表明降糖三黄片可能通过调控炎症反应、糖脂代谢、胰岛素效应、氧化磷酸化等生物学功能,从而达到缓解DN进展的目的。本研究基于降糖三黄片既往研究结果,网络药理学研究结果以及文献研究显示DN的炎症致病理论、胰岛素抵抗诱导该病进展,自噬参与调控该病发生与发展的多个环节,本研究通过进行动物实验,进一步推测并验证降糖三黄片在防治DN过程中所发挥的多靶点、多环节改善机制。实验研究:目的:本研究通过对DN病理过程重要环节的逐层推测、验证,观察降糖三黄片在2型糖尿病(type 2 diabetes mmellitus,T2DM)环境下,通过对“组织炎症”、“胰岛素抵抗”以及“足细胞改变”环节发挥自噬调控作用,影响胰腺组织、肾脏组织发生的炎性破坏与胰岛素抵抗,调节IRS1/PI3K/Akt通路表达,进而探讨降糖三黄片对DN的改善机制。方法:选取8周龄SPF级雄性db/db小鼠65只,同周龄雄性同窝db/m小鼠15只,适应性喂养1周后,按5只/IVC笼喂养,自由摄食饮水。每周1次测量尾尖随机血糖,测量后转入代谢笼,禁食不禁水,留取24h尿液,记尿量。将收集到的尿液收入15ml离心管中,2000r离心10min,取上清液置入0.5mlEP管中,置于-80℃冰箱保存,备用分光光度仪检测尿蛋白。10周龄db/db小鼠随机血糖16.7mmol/L,尿蛋白较正常组升高,伴随饮水量、摄食量增加,判断DN模型成立,即开始实验干预。根据随机抽样法,将65只db/db小鼠分为模型组、降糖三黄片高剂量组(降糖高组)、降糖三黄片低剂量组(降糖低组)、雷帕霉素高剂量组(雷高组)、雷帕霉素低剂量组(雷低组),各组13只。15只同周龄雄性同窝db/m小鼠设为正常组。各组小鼠予SPF级鼠料(钴60灭菌)喂养。正常组予1ml蒸馏水每日1次灌胃。模型组予1ml蒸馏水每日1次灌胃。降糖三黄片高剂量组:根据人与动物药物剂量换算及标准体重动物与不标准体重动物药物剂量换算,予降糖三黄片生理盐水溶液(2.64g/kg)灌胃,每日一次。降糖三黄片低剂量组:根据药物剂量换算方法(方法同降糖三黄片高剂量组),予降糖三黄片生理盐水溶液(1.32g/kg)灌胃,每日一次。雷帕霉素高剂量组:根据药物剂量换算方法,予雷帕鸣生理盐水溶液(0.64mg/kg)灌胃,每日一次。雷帕霉素低剂量组:根据药物剂量换算方法,予雷帕鸣生理盐水溶液(0.32mg/kg)灌胃,每日一次,共干预8周。实验干预开始前,记录各组一般情况,禁食不禁水12h后测量尾尖血糖,间隔3天后代谢笼收集尿液,检测24h尿蛋白。实验干预期间,每隔2周称小鼠体重,记录饮水、摄食量,测量尾尖血糖,检测尿蛋白。实验结束时,禁食不禁水12h,摘眼球取血,离心取血清,-80℃冰箱保存备检。HE染色及免疫组化检测部分胰腺、肾脏组织,透射电镜检测肾脏组织及足细胞病理形态、自噬体分布,保存余下部分胰腺、肾脏组织备检 Real-time PCR 与 Western blotting。结果:糖脂代谢:正常组db/m小鼠空腹血糖无明显变化。各组db/db小鼠空腹血糖随实验进行,呈逐渐增长的趋势。模型组小鼠空腹血糖在0、2、4、6、8周明显升高,差异具有显著统计学意义(P0.05)。与模型组比较,降糖高组在第4周开始出现统计学差异(P0.05),直到实验结束。与模型组相比,降糖低组在第6周开始出现统计学差异(P0.05),直到实验结束,同时降糖低与降糖高组差异具有统计学意义(P0.05),在6、8周时降糖高组血糖下降程度较降糖低组更多(P0.05)。模型组小鼠TG、TCHO、FFA明显升高,各指标在两组间差异有统计学意义(P0.05)。经降糖三黄片与雷帕霉素干预,降糖高组TG、TCHO、FFA水平较模型组均有下降(P0.05)。降糖低组与降糖高组FFA组间下降程度差异具有统计学意义(P0.05),降糖高组下降程度更大。雷高组FFA水平较模型组下降(P0.05)。降糖高与雷高组下降程度无统计学差异。胰岛素抵抗:db/db小鼠血清FINS水平较正常组明显升高(P0.05),HOMA-IR增强(P0.05)。经过药物干预后,降糖高组(P0.05)、降糖低组(P0.05)小鼠FINS水平较模型组下降,降糖高组空腹胰岛素水平下降更多(P0.05)。降糖高(P0.05)、降糖低(P0.05)组HOMA-IR较模型组下降,降糖高组胰岛素抵抗水平下降程度更多(P0.05)。雷高(P0.05)、雷低(P0.05)组小鼠FINS较模型组下降明显,且雷高组FINS下降程度较雷低组更多(P0.05)。雷高组(P0.05)小鼠HOMA-IR较模型组下降。雷高组FINS水平(P0.05)与胰岛素抵抗程度(P0.05)较降糖高组下降更多。胰腺、肾脏HE染色:与正常组相比,模型组小鼠胰腺小叶结构尚清,小叶内正常分布腺泡、导管结构。胰岛出现萎缩,胰岛数量减少,边缘不齐,边界不清,并有纤维组织增生,胰岛纤维化明显,胰岛结构不完整,可见胰岛β细胞退行性变,胰岛α、β细胞分布位置交错散乱;模型组db/db小鼠肾组织可见系膜增生,基底膜增厚,部分肾小球萎缩,足细胞数量减少;降糖三黄片及雷帕霉素干预组可见病理改变减轻。胰腺炎性因子免疫组化:模型组小鼠胰腺组织TGF-β 1较正常组明显升高,经降糖三黄片、雷帕霉素干预后,TGF-β 1的表达强度降低。其中,降糖三黄片组TGF-β 1表达强度较模型组减弱,降糖高组TGF-β 1减弱程度较降糖低组更大。雷帕霉素组TGF-β 1表达强度较模型组减弱,雷高组TGF-β 1减弱程度大于雷低组。模型组小鼠胰腺组织中NF-κ B P65表达较正常组明显升高,模型组比较,降糖三黄片组NF-κ B P65表达强度降低,降糖高组表达强度降低程度大于降糖低组。雷帕霉素组NF-κ B P65表达较模型组降低,雷高组表达强度降低程度大于雷低组。胰腺炎性因子WB检测:模型组db/db小鼠胰腺组织中炎性因子TGF-β 1(P0.05)、NF-κ B P65(P0.05)表达量较正常组均有明显上升,经降糖三黄片、雷帕霉素干预后,降糖高(P0.05)、降糖低(P0.05)组小鼠胰腺组织中TGF-β 1表达量较模型组均有所下降,降糖高、降糖低二组间差异无统计学意义。雷高(P0.05)、雷低(P0.05)组干预后,TGF-β 1表达量较模型组下降。与降糖高组相比,雷高组TGF-β 1表达量下降,且雷高组下降程度大于降糖高组(P0.05)。降糖高(P0.05)、雷高(P0.05)组干预后,NF-K B P65在小鼠胰腺组织中表达量较模型组均有下降,两组间无统计学意义。肾功能:模型组db/db小鼠血清肌酐、尿素氮水平较正常组均有上升(P0.05)。降糖高组小鼠较模型组在肌酐(P0.05)、尿素氮水平均表现为下降趋势(P0.05)。雷高组较模型组在肌酐水平表现为显著下降趋势(P0.05)。模型组小鼠尿蛋白较正常组明显增多。实验第2周开始,与模型组比较,降糖高、雷高与雷低组尿蛋白开始出现了具有统计学意义的下降(P0.05)。继续药物干预,从实验第4周开始至实验结束,雷高组尿蛋白下降程度较降糖高组有统计学差异,雷高组下降程度大于降糖高组(P0.05);雷高组尿蛋白下降程度较雷低组更大(P0.05)。从第6周开始至实验结束,降糖低组尿蛋白的下降程度开始出现与降糖高组比较具有统计学差异(P0.05)。肾脏炎性因子免疫组化染色:db/db小鼠肾脏炎性因子表达较正常组增强,与模型组相比,TGF-β 1在降糖三黄片组与雷帕霉素组表达强度均减弱,降糖高组表达强度较降糖低组弱,雷高组表达强度较雷低组弱。NF-K B P65在模型组db/db小鼠肾脏中表达强度较正常组小鼠明显升高,降糖高与降糖低组表达强度较模型组下降,雷高与雷低组表达强度较模型组下降。肾脏IRS1免疫组化染色:正常组小鼠IRS1表达强度较模型组明显升高,降糖高、降糖低组小鼠肾脏IRS1表达强度较模型组均升高,与降糖低组比较,降糖高组IRS1升高幅度较大。雷帕高组较模型组IRS1表达强度明显升高,雷低组较模型组表达强度弱于雷高组。肾脏炎性因子Real-time PCR:模型组小鼠肾脏TGF-β 1 mRNA表达较正常组明显升高(P0.05)。降糖高组(P0.05)、降糖低组(P0.05)、雷高组(P0.05)与雷低组(P0.05)TGF-β 1 mRNA表达量较模型组均有所下降,其中,降糖高组下降程度较降糖低组下降更多。模型组db/db小鼠肾脏NF-κ B P65 mRNA表达较正常组明显上升(P0.05)。降糖高组(P0.05)、降糖低组(P0.05)与雷高组(P0.05)NF-κ B P65 mRNA表达量较模型组均下降,其中降糖高组下降程度较降糖低组下降更多(P0.05)。肾脏IRS1/PI3K/Akt通路Real-time PCR检测:模型组db/db小鼠肾脏IRS1 mRNA表达较正常组明显下降,(P0.05)。降糖高组(P0.05)、降糖低组(P0.05)与雷高组(P0.05)IRS1 mRNA表达量较模型组均升高,三组间无明显统计学差异。模型组小鼠PI3K mRNA表达较正常组下降(P0.05)。降糖高组(P0.05)与雷高组(P0.05)PI3K mRNA表达水平较模型组均较模型组升高,但降糖高与雷高两组间差异无统计学意义。雷低组(P0.05)PI3K mRNA表达较模型组升高。模型组Akt mRNA表达量较正常组下降(P0.05)。降糖高(P0.05)、雷高组(P0.05)与雷低组(P0.05)组Akt mRNA表达量较模型组升高,且雷高组较降糖高组升高更多(P0.05)。肾脏足细胞透射电镜检测:模型组小鼠较正常组肾小球基底膜增厚,系膜增生,足细胞数量减少,足突增宽,可见足突融合,自噬小体数量减少。雷高组足细胞数量增多,足突宽度变小,足突融合情况减少,自噬小体数量增加。降糖高组可见足细胞数量增多,自噬体数量增加。胰腺组织自噬蛋白免疫组化检测:模型组LC3II表达强度较正常组降低,经降糖三黄片与雷帕霉素干预后,LC3II蛋白表达强度较模型组上升。其中,降糖高组LC3II蛋白表达较降糖低组强度更高,雷高组LC3II蛋白表达较雷低组强度更高。小鼠胰腺组织P62蛋白在模型组表达强度较正常组增高,降糖高组P62蛋白表达较降糖低组强度更弱,雷高组P62蛋白表达较雷低组强度更弱。胰腺组织自噬蛋白WB检测:模型组小鼠胰腺自噬蛋白LC3II较正常组明显下降(PO.05),同时P62蛋白在两组沉积增多(P0.05)。雷高(P0.05)、雷低组(P0.05)LC3II表达较模型组均上升,同时P62蛋白表达在两组均下降(P0.05),其中雷高组LC3II表达在两组间更多(P0.05),P62蛋白沉积表达更少(P0.05)。降糖高(P0.05)、降糖低低(P0.05)组LC3II表达较模型组均升高,两组间差异无统计学意义;降糖高组P62沉积减少(P0.05)。肾脏组织自噬蛋白免疫组化检测:小鼠肾脏组织LC3II蛋白在正常组表达强度最高,模型组表达强度低。降糖高、低组表达较模型组升高,降糖高组LC3II蛋白表达较降糖低组强度更高。雷高组LC3II蛋白表达较雷低组强度更高。小鼠肾脏组织P62蛋白在正常组表达强度最弱,与正常组相比,模型组表达强度增高。经降糖三黄片与雷帕霉素干预后,P62蛋白表达强度较模型组降低。其中,降糖高组P62蛋白表达较降糖低组强度更弱,雷高组P62蛋白表达较雷低组强度更弱。Real-time PCR检测肾脏自噬蛋白表达:模型组小鼠肾脏LC3II较正常组明显下降(P0.05),P62蛋白沉积增多(P0.05)。降糖高组LC3II表达较模型组上升(P0.05),P62沉积减少(P0.05);雷高(P0.05)、雷低(P0.05)组均有LC3II表达上升(P0.05),P62沉积减少(P0.05),其中,雷高组LC3II表达较降糖高组上升更多(P0.05),较雷低组上升更多(P0.05)。结论:1.降糖三黄在糖尿病肾病“组织炎症”、“胰岛素抵抗”以及“足细胞改变”的关键发病机制环节发挥自噬增强作用。2.降糖三黄片通过增强db/db小鼠胰腺组织自噬,减轻炎症反应及组织结构破坏,促进胰岛素分泌功能的正常发挥,保护胰岛素受体前水平——胰岛素信号传导的上游通路,降低血清FINS水平,改善HOMA-IR值,从胰岛素源头改善全身性胰岛素抵抗。3.降糖三黄片通过增强db/db小鼠肾脏组织自噬,减轻炎症反应,同时增强胰岛素受体底物IRS1表达,保护胰岛素受体水平——胰岛素信号结合靶点,改善肾脏胰岛素信号传导通路完整性,减轻肾脏胰岛素抵抗,从而减轻肾脏病理改变,改善肾功能。4.降糖三黄片通过改善肾脏组织胰岛素抵抗介导的IRS1/PI3K/Akt通路表达受损,诱导IRS1在通路上游发挥其激活作用,促使该通路改善肾脏足细胞结构损伤,减轻糖尿病肾病的病理进展,发挥降糖三黄片保护肾功能的具体作用机制。
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5
【图文】：
底物Ａ、Ｂ各５０ｕｌ，轻轻振荡混匀，３７°Ｃ温育５分钟。避免板，迅速加入５０ｕｌ终止液，加入终止液后立即测定结果。逡逑ｍ波长处测定各孔的０Ｄ值。使用软件ＳｉｇｍａＰｌｏｔｌ２．０作标准用标准曲线方程计算对应浓度，见图２。逡逑Ｓｔａｎｄ邋３ｒｄ邋Ｃ邋ｕｒｖｅ逡逑
．体重：如表３、图３示，实验起始时，与正常组ｄｂ／ｍ小鼠对比，各组ｄｂ／ｄｂ小重明显升高，差异均有统计学意义（Ｋ０．邋０５）。与正常组相比，模型组小鼠体重、２、４、６、８周显示均有增加，组间差异有统计学意义（Ｋ０．邋０５）。第８周实验时，与模型组比较，经降糖三黄片干预后，ｄｂ／ｄｂ小鼠体重下降，其中降糖高组糖低组体重下降差异具有统计学意义（Ｋ０．邋０５），降糖高组较降糖低组体重下降。与模型组比较，经雷帕霉素千预后，高剂量（八０．邋０５）、低剂量（Ｋ０．邋０５）组均下降，高、低剂量组两组间差异无统计学意义。逡逑表３各组小鼠体重变化（单位：ｇ）（又士Ｓ）逡逑Ｎ逦０周逦２周逦４周逦６周逦８周正常组￣１０￣￣２０．邋４９４邋＋邋１．邋４５５邋２１．邋２６７邋土邋３．１４１逦２２．邋６００邋＋邋３．邋５６１逦２４．邋７５８＋２．邋３２３逦２４．邋９３１邋土邋１．５３４逡逑模型组邋１０邋３２．３２５±２．６６８ａ邋４０．邋８３１邋±４．邋２６９ａ邋４２．邋８６１邋土２．邋８８９ａ邋４７．邋９５１±１．邋７９７ａ邋５０．邋７８４±４．邋２９４ａ逡逑降糖高逦１０逦３３．２３２±１．８４５ａ逦３４．邋８９９±２．４１１逦３６．逦７２９±２．邋５１５逦４０．邋５２１±３．邋１７２逦４２．９１７±４．０７６ｂ逡逑降糖低逦１０逦３１．邋６１９±邋１．８７８ａ逦３７．邋８８４±邋１．３８９逦３９．逦７０６±２．邋９５４逦４４．邋２０２±邋１．０８８逦４６．邋９３７±２．邋６０８ｂｃ逡逑雷高逦１０逦３２．邋９５１±１．邋３４９ａ逦３５．邋３６１±３．邋２５８逦３７．０５１±２．邋０７５逦４０．邋５７１±７．邋４０９逦４２．邋８８４±５．邋３５７ｂ逡
图４各组小鼠饮水量逡逑４．摄食量：与正常组ｄｂ／ｍ小鼠对比，模型组ｄｂ／ｄｂ小鼠摄食量在０、２、４、６、８周逡逑
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