双烟酸姜黄素酯纳米粒的制备及其家兔体内的药物动力学研究

发布时间：2020-07-24 07:23

【摘要】：目的:双烟酸姜黄素酯水溶性差生物利用度低。本课题将其制成纳米粒,探索双烟酸姜黄素酯纳米粒最优的辅料配比及工艺参数、质量评价及生物药剂学与药物动力学性质,以期提高双烟酸姜黄素酯的生物利用度。方法:(1)建立高效液相色谱方法测定双烟酸姜黄素酯的含量并进行方法学考察,采用C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-0.5%醋酸溶液(65:35)、流速1.0m L/min;检测波长:280 nm;柱温:30℃;理论塔板数大于4000,分离度大于1.5,对称因子0.96~1.03;(2)用薄膜-超声法制备双烟酸姜黄素酯纳米粒,以包封率为评价指标,通过三因素三水平Box-Bebnken响应面设计试验法筛选纳米粒辅料中硬脂酸、卵磷脂的用量及吐温-80的浓度,并确定最优处方辅料配比;以粒径及包封率为评价指标,通过正交设计试验、95%可信区间重叠法统计分析,优选薄膜分散-超声法制备烟酸姜黄素酯固体脂质纳米粒粒径小、包封率高的工艺参数。(3)以饱和法测定双烟酸姜黄素酯及其纳米粒的平衡溶解度,以摇瓶法测定双烟酸姜黄素酯及其纳米粒的表观油水分配系数;(4)家兔体内用HPLC法[同(1)]测定双烟酸姜黄素酯含量的并进行方法学考察,另建立家兔体内HPLC测定姜黄素含量的方法,以检测与评价双烟酸姜黄素酯及纳米粒是否代谢或分解成姜黄素,采用家兔血药浓度法进行体内药物动力学研究,家兔随机分2组,每组3只家兔,测定不同时间血液中双烟酸姜黄素酯及姜黄素的血药浓度,绘制药时曲线,描述血药浓度经时变化规律,求出达峰时间及达峰浓度。按统计矩法中的零阶矩法计算家兔体内双烟酸姜黄素酯原料药及其纳米粒的AUC,用95%置信区间重叠法处理实验结果并比较两者差异。结果:(1)采用高效液相色谱法测定双烟酸姜黄素酯其结果表明,双烟酸姜黄素酯在5.2μg/m L?145.6μg/m L范围内呈良好的线性关系良好,标准曲线为y=9756x-28.239,r=0.9996,n=9,双烟酸姜黄素酯纳米粒及原料平均回收率分别为100.1%,100.9%,RSD分别为1.260%,0.9950%。(2)纳米粒制备工艺研究表明:纳米粒的最佳处方辅料配比为硬脂酸80mg,卵磷脂150mg,吐温-80(0.6%)20m L;制备双烟酸姜黄素酯固体脂质纳米粒的最佳工艺参数为:水浴温度40℃,茄型瓶旋转速度80 r/min。制得的固体脂质纳米粒平均粒径为107.8 nm,分散指数(PDI)为0.583,包封率为68.91%。(3)平衡溶解度和油水分配系数实验结果表明,双烟酸姜黄素酯原料药在p H6.8时的溶解度最大,其纳米粒在p H2.5时的溶解度最大。在不同p H中的平衡溶解度双烟酸姜黄素酯纳米粒比原料增大了38.3%。双烟酸姜黄素酯原料药的油水分配系数在p H 1.2,p H 5.8,p H 6.5,p H 7.8中lg Pap值落在有利于体内药物的吸收范围(lg Pap值1.69-1.98),而双烟酸姜黄素酯纳米粒除p H 2.5条件下lg Pap值皆大于2,其他lg Pap值落在有利于体内药物的吸收范围(lg Pap值为1.36-1.98)。(4)采用高效液相色谱法测定体内双烟酸姜黄素酯含量其结果表明,双烟酸姜黄素酯在0.084?525μg/m L范围内线性关系良好,标准曲线为结果为:y=50.377+2.1383x,r=0.997,n=8。双烟酸姜黄素酯原料药及其纳米粒在家兔体内的药动学实验结果表明,双烟酸姜黄素酯原料及纳米粒皆有两个达峰时间,表明两者皆有肠肝循环,双烟酸姜黄素酯原料药双峰的达峰时间皆短于双烟酸姜黄素酯纳米粒双峰的达峰时间,说明双烟酸姜黄素酯制成纳米粒具有缓释作用。两者的第一个血药浓度峰值双烟酸姜黄素酯原料药高于纳米粒;第二个血药浓度峰值双烟酸姜黄素酯原料药等同于纳米粒;双烟酸姜黄素酯纳米粒AUC显著大于原料药,双烟酸姜黄素酯纳米粒AUC平均值是原料AUC平均值的2.49倍。说明双烟酸姜黄素酯制成纳米粒可显著提高双烟酸姜黄素酯的生物利用度;双烟酸姜黄素酯在体内转运过程中皆未代谢成姜黄素。结论:双烟酸姜黄素酯制成纳米粒增大了原料药的平衡溶解度,纳米粒相比原料药更容易在胃肠道中吸收;纳米粒和原料药皆具有肠肝循环;纳米粒改善了其生物药剂学与药物动力学性质,提高了双烟酸姜黄素酯的生物利用度;双烟酸姜黄素酯制成纳米粒具有缓释作用。
【学位授予单位】：湖南中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5
【图文】：

图 1 双烟酸姜黄素酯化学结构图随着生物医学和药学的发展，纳米药物载体已经广泛地应用于生物医药中。纳米药物载体包括纳米乳、纳米球、纳米囊、纳米脂质体、纳米粒等。纪 90 年代初，引入了一种新型胶体给药系统—固体脂质纳米粒(solid lipid

分别精密吸取对照品储备液、原料供试品溶液10μl,纳米粒供试品溶液以及空白纳米粒供试品溶液5μL，注入高效液相色谱仪，按2.1色谱条件测定峰面积积分值，色谱图分别见图1、图2、图3和图4。图 1 双烟酸姜黄素酯对照品

分别精密吸取对照品储备液、原料供试品溶液10μl,纳米粒供试品溶液以及空白纳米粒供试品溶液5μL，注入高效液相色谱仪，按2.1色谱条件测定峰面积积分值，色谱图分别见图1、图2、图3和图4。图 1 双烟酸姜黄素酯对照品

【参考文献】

相关期刊论文 前10条

1 严建业;王元清;黄丹;韩彬;张陈;向荣;孙琴;夏新华;;HPLC-DAD测定虎杖苷、白藜芦醇、大黄素的平衡溶解度及表观油水分配系数[J];中成药;2015年12期

2 贾坤;李锐;张全;;薄膜超声法制备姜黄素-EGCG固体脂质纳米粒及其体外抗肿瘤活性的研究[J];华西药学杂志;2015年05期

3 颜学军;陈光宇;钟鸣;谢名君;康店如;何群;;湿疹纳米乳中丹皮酚包封率的测定[J];湖南中医药大学学报;2015年08期

4 张文文;张国喜;孙考祥;;姜黄素纳米粒的制备及药动学研究[J];南京中医药大学学报;2015年04期

5 万坤;孙立力;胡雪原;杨梅;张景R

本文编号：2768509