心可舒片“双心”效应作用机制与物质基础研究

发布时间：2020-07-26 07:54

【摘要】：目的:挖掘心可舒片发挥“双心”效应的理论基础,发现其“双心”效应的作用靶点和作用机制,初步预测其作用物质基础。方法:1.心可舒片“双心”效应的理论基础挖掘:对冠心病伴随焦虑抑郁的中医药治法进行总结并分析其处方规律;对心可舒片治疗冠心病伴发焦虑、抑郁的疗效和安全性进行Meta分析,挖掘其“双心”效应理论及临床基础。2.基于网络药理学的心可舒片“双心”效应作用机制预测与物质基础虚拟筛选:采用网络药理学方法预测心可舒片治疗冠心病、焦虑、抑郁的作用靶点和路径,并通过网络分析对与靶点密切相关的物质基础进行虚拟筛选。3.心可舒片对心肌缺血动物模型的作用研究:分别建立大鼠急、慢性心肌缺血模型,评价心可舒片对心肌缺血的治疗作用,检测MMP2、MMP9、PI3K、AKT等靶点的mRNA及蛋白表达变化初步探索其作用机制。4.心可舒片对抑郁模型大鼠的治疗作用及机制探讨:建立大鼠慢性不可预知性应激(CUMS)模型,进行行为学评价,检测血清单胺类神经递质变化,并通过检测抑郁相关靶点mRNA及蛋白表达变化探索其抗抑郁作用机制。5.心可舒片对冠心病合并抑郁模型动物的治疗作用:建立心肌缺血合应激动物模型,考察心可舒片对复合模型心肌缺血及抑郁行为的影响,并对网络药理学方法预测的心可舒片治疗冠心病和抑郁症的共同作用路径进行验证。结果:1.心可舒片治疗冠心病伴发焦虑和抑郁疗效显著、安全性高。2.心可舒片五味药多成分协同作用于多个与冠心病和焦虑、抑郁相关靶点、通过多路径发挥双心效应,钙信号通路是其治疗冠心病和焦虑、抑郁的共同通路。3.心可舒片能降低急性心肌缺血大鼠心肌梗死率,降低急、慢性心肌缺血大鼠血清心肌酶活性,减轻缺血心肌病理损伤,下调心肌MMP2、MMP9 mRNA表达量及蛋白表达,上调心肌PI3K、AKT的mRNA表达量,对心肌PI3K蛋白表达也有一定程度的上调。4.心可舒片降低CUMS模型大鼠的强迫游动不动时间,提高糖水消耗量和旷场试验得分,升高血清单胺类神经递质含量,上调海马区DRD1、DRD2、ADRA1A、HTR1A的mRNA表达量。5.心可舒片能改善心肌缺血合应激模型大鼠心肌损伤和抑郁行为,其机制与调控CALM及CAMKII等表达相关。6.心可舒片总提取物正丁醇部位能有效抑制缺氧复氧造成的心肌细胞死亡,提高细胞活力。结论:心可舒片能改善缺血、保护缺血引起的心肌损伤,对缺血引起的抑郁及单纯的抑郁均有明显的治疗作用,其抗心肌缺血作用与下调心肌MMP2和MMP9、上调PI3K表达有关,抗抑郁作用与上调海马区DRD1、DRD2、ADRA1A、HTR1A表达有关,钙信号通路是心可舒片治疗冠心病及抑郁的共同通路。正丁醇部位是心可舒片抗心肌缺血作用的主要活性部位。
【学位授予单位】：山东中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5
【图文】：

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胶囊贯叶金丝桃，刺五加疏肝解郁、健脾安神粒当归，白芍，白术，醋香附，柴胡，茯苓，薄荷，栀子，牡丹皮，甘草舒肝理气、散郁调经囊人参，水蛭，全蝎，土鳖虫，蜈蚣，蝉蜕，赤芍，降香，酸枣仁，冰片，檀香，乳香益气活血、通络止痛囊丹参，赤芍，川芎，红花，玉竹，三七，人参，苏合香，冰片活血化瘀、益气通脉方用药频次分析 cytoscape 软件将处方及其方剂组成进行图形化展示，如图 1-1 所示.

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茯苓、白术 8 16 茯苓、当归 7丹参、川芎 7 17 茯苓、甘草 7丹参、郁金 7 18 当归、甘草 7 处方功效分析前将功效进行归一化处理，主要是将四字的功效拆分成两组两个字化瘀”拆分成“活血”“化瘀”，“益气养阴”拆分成“益气”“养阴的除外（如调和肝脾、调和营卫、和解少阳）。利用 cytoscape 软件行图形化展示，如图 1-2 所示.

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图 1-4.焦虑症临床疗效 meta 分析森林图量表评分改善情况献的结局指标采用焦虑量表（SAS，HAMA 或 GAD-7）的量表评分结果，利用数据转换公式计算评分改变的均值和异质性检验结果显示，I2=94.9%，纳入的 15 篇文献间存效应模型进行效应量的合并。合并的 SMD 值及其 95%C,95%CI 位于无效线左侧，心可舒片治疗组患者焦虑评分可舒片对冠心病伴发焦虑症患者的焦虑量表评分改善情况-5。根据评分量表的不同，对 15 项研究进行亚组分析，结D-7 量表的 3 项研究间无异质性，但其 SMD 的 95%CI（

【参考文献】