仙灵骨葆胶囊潜在肝毒性及其药物相互作用研究

发布时间：2020-07-26 08:13

【摘要】：目的:观察仙灵骨葆胶囊的潜在肝毒性及其与奥美拉唑、氟他胺联合用药的肝毒性。方法:1.将健康C57小鼠随机分为四组:空白对照组、补骨脂组(相当于仙灵骨葆胶囊临床剂量中的补骨脂含量,9.25 mg/kg)、仙灵骨葆低剂量组(相当于临床剂量,308 mg/kg)、仙灵骨葆高剂量组(相当于临床8倍剂量,2464 mg/kg),每组12只,雌雄各半。灌胃给药,每天2次,连续给药6个月。2.将健康C57小鼠随机分为五组:奥美拉唑组(相当于临床剂量,8.22 mg/kg),其余各组设置及给药方案同方法1,每组6只,雌雄各半。仙灵骨葆和补骨脂灌胃给药3个月后,除空白组外,其余各组于第4个月开始腹腔注射奥美拉唑,每天1次,联合用药3个月。3.将健康雄性C57小鼠随机分组用于两个实验:一个实验为仙灵骨葆和氟他胺高剂量短期联合应用,设空白对照组、氟他胺组(相当于临床剂量2倍,300 mg/kg)、仙灵骨葆组(相当于临床剂量10倍,3080 mg/kg)、仙灵骨葆+氟他胺组,每组3-4只。灌胃给药,仙灵骨葆每天2次,在给予仙灵骨葆第6天时开始灌胃联合应用氟他胺(每天1次,给药4天)。另一个实验为仙灵骨葆和氟他胺临床剂量长期联合应用,设空白对照组、氟他胺组(相当于临床剂量,150 mg/kg)、仙灵骨葆组(相当于临床剂量,308 mg/kg)、仙灵骨葆+氟他胺组,每组3-4只。灌胃给药,仙灵骨葆每天2次,氟他胺每天1次,连续给药40天。4.给药期间定期采集小鼠尾静脉血,末次给药12小时后收集各组动物的血液和肝脏样品,测定血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、乳酸脱氢酶活性(Lactate dehydrogenase,LDH);肝脏组织病理观察药物对小鼠肝脏组织形态学的影响;RT-PCR法检测药物对小鼠肝脏细胞色素P450酶m RNA表达的影响。结果:1.与空白组比较,仙灵骨葆低剂量组小鼠血清的ALP升高。仙灵骨葆低、高剂量组肝组织炎细胞浸润。仙灵骨葆低、高剂量组诱导雄鼠肝脏Cyp1a2和Cyp2c37mRNA的表达。2.仙灵骨葆低、高剂量+奥美拉唑组小鼠肝脏可见炎细胞浸润,损伤程度与单独使用仙灵骨葆低、高剂量组相当。仙灵骨葆高剂量+奥美拉唑组雄鼠肝脏Cyp1a2和Cyp2c37 m RNA的表达增加。奥美拉唑组病理仅见肝细胞轻微水肿。补骨脂+奥美拉唑组小鼠血清的ALT升高,肝组织病理出现少量炎细胞浸润。3.氟他胺和仙灵骨葆高剂量短期联合应用后,仙灵骨葆+氟他胺组小鼠肝系数显著升高,血清中LDH活性显著增高,病理HE染色显示中央静脉扩张,血窦狭窄,细胞肿胀,大面积胞质空泡,进一步油红染色结果提示空泡病变可能为脂肪病变。氟他胺组病理仅见肝细胞轻微水肿。仙灵骨葆+氟他胺组肝脏Cyp1a2 m RNA的表达显著升高,比单用仙灵骨葆或氟他胺高3倍。仙灵骨葆和氟他胺临床剂量长期联合应用后,仙灵骨葆+氟他胺组小鼠肝系数显著升高,血清中LDH活性显著增高,肝组织病理检查显示小鼠肝细胞明显肿胀,肝细胞点状坏死,部分肝细胞核固缩。氟他胺组病理仅见肝细胞轻微水肿。结论:连续给予小鼠仙灵骨葆胶囊6个月引起小鼠肝脏组织以炎细胞浸润为特征的损伤。仙灵骨葆合用奥美拉唑肝组织病理损伤程度与单用仙灵骨葆相当。仙灵骨葆与氟他胺联用后肝毒性增加,其机制可能与仙灵骨葆诱导CYP1A2,导致氟他胺毒性代谢物增加有关。
【学位授予单位】：遵义医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5
【图文】：

14骨葆及补骨脂对小鼠体重的影响（A）给药期间小鼠体重变化（B）给药结束小鼠体重l：空白对照组，Psoralea：补骨脂组，L-XLGB：仙灵骨葆低剂量组，H-XLGB：仙灵骨葆高剂量组***P < 0.001 vs control group）给予仙灵骨葆及补骨脂 6 个月对小鼠肝脏系数的影响续给药六个月，各给药组小鼠肝脏系数与空白对照组相比无明显变化，

图 2 仙灵骨葆及补骨脂对小鼠肝脏系数的影响（ x s, n =8-12）药期间小鼠血清 ALT 活力的变化期间测定小鼠血清 ALT 活力，随给药时间增加，各给药组 ALT 活灵骨葆组在第 4 个月达最大值，补骨脂组在第 5 个月达最大值，然力值有所下降。结果见图 3。

图 2 仙灵骨葆及补骨脂对小鼠肝脏系数的影响（ x s, n =8-12）药期间小鼠血清 ALT 活力的变化间测定小鼠血清 ALT 活力，随给药时间增加，各给药组 ALT 活骨葆组在第 4 个月达最大值，补骨脂组在第 5 个月达最大值，力值有所下降。结果见图 3。

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 李绍旦;氟他胺的临床应用研究[J];中原医刊;2003年23期

2 王茜;刘田田;汪倩;;比卡鲁胺与氟他胺治疗晚期去势抵抗性前列腺癌的临床比较[J];实用医药杂志;2015年12期

3 曹园;使用氟他胺在日本出现死亡病例[J];药学进展;1999年04期

4 李丽，韩锐;氟他胺的药理及临床研究进展[J];中国新药杂志;1995年04期

5 许长江,李端;氟他胺治疗良性前列腺增生研究进展[J];中国临床药学杂志;1997年03期

6 邓冬艳;宋红杰;齐悦;;核磁共振氟谱法测定氟他胺含量的实验设计[J];实验室研究与探索;2019年06期

7 李丽，韩锐;氟他胺的临床研究[J];实用肿瘤杂志;1995年03期

8 黄胜炎;;氟他胺[J];中国新药杂志;1992年02期

9 宁吉;;氟他胺在英国上市[J];药学进展;1990年02期

10 杨尹默;氟他胺对胰腺癌患者生存时间的影响:随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究[J];英国医学杂志(中文版);1999年02期

相关会议论文 前10条

1 方毅;;术前使用氟他胺对经尿道前列腺切除术中出血的预防作用[A];第十五届全国泌尿外科学术会议论文集[C];2008年

2 陶志华;许刚;陈兵华;毛易捷;何晶晶;吴伟;林晓梅;陈占国;沈默;周武;;氟他胺联合去雄激素环境诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞模型的建立[A];中华医学会第八次全国检验医学学术会议暨中华医学会检验分会成立30周年庆典大会资料汇编[C];2009年

3 李桂梅;王倩;王增敏;唐琳;张昀;;来曲唑联合氟他胺治疗对先天性肾上腺皮质增长症儿童生长发育的影响[A];中华医学会第十七次全国儿科学术大会论文汇编（下册）[C];2012年

4 陶志华;许刚;陈兵华;毛易捷;何晶晶;吴伟;林晓梅;陈占国;周武;沈默;;氟他胺联合去雄激素环境诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞模型的建立[A];2009年浙江省检验医学学术年会论文汇编[C];2009年

5 毋丹;钱振宇;郑恒;向一;;HPLC-MS/MS测定人血浆中2-羟基氟他胺及生物等效性研究[A];2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集[C];2009年

6 毋丹;钱振宇;郑恒;向一;;HPLC-MS/MS测定人血浆中2-羟基氟他胺及生物等效性研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

7 韩华;李岩;;氟他胺对尿道下裂相关凋亡基因的表达影响[A];中国毒理学会生化与分子毒理专业委员会第六届全国学术会议、中国毒理学会遗传毒理专业委员会第五届全国学术会议、广东省预防医学会卫生毒理专业委员会学术会议、广东省环境诱变剂学会学术会议论文汇编[C];2008年

8 何大维;扶溢瑶;曾广平;康青;唐波;郭文浩;林涛;魏光辉;;EPO对胚胎期氟他胺诱导隐睾生殖内分泌功能影响的实验研究[A];中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会第十四次全国学术会议暨2016年广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会学术年会论文集[C];2016年

9 何大维;赵丹;马超;何文飞;魏光辉;;T3调节宫内氟他胺诱导SD鼠睾丸Connexin43表达研究[A];中华医学会第八次全国小儿外科学术会论文集[C];2010年

10 董国勤;蔡志康;傅强;卢慕峻;张克;王忠;姚德鸿;;去势加氟他胺治疗中晚期前列腺癌[A];21世纪男科学——中华医学会第五次全国男科学学术会议论文集[C];2004年

相关博士学位论文 前5条

1 张丽;氧化应激信号通路在氟他胺诱导的肝线粒体毒性中的作用研究[D];军事科学院;2018年

2 彭金普;视黄酸促隐睾大鼠生精功能修复的作用及机制研究[D];重庆医科大学;2016年

3 贾建新;睾酮对Aβ1-42寡聚体联合去势诱导的空间学习记忆损害的保护作用及其相关机制的研究[D];河北医科大学;2013年

4 陶志华;雄激素非依赖性前列腺癌细胞耐药机制的初步实验研究[D];重庆医科大学;2010年

5 李娜;丙酸睾酮治疗小鼠自身免疫性卵巢早衰及其机制的研究[D];中南大学;2011年

相关硕士学位论文 前10条

1 丁雁南;仙灵骨葆胶囊潜在肝毒性及其药物相互作用研究[D];遵义医科大学;2018年

2 彭玲;氟他胺诱导大鼠干眼模型的实验研究[D];南方医科大学;2016年

3 金亚超;他莫昔芬和氟他胺肝毒性的整合代谢组学研究[D];浙江大学;2013年

4 欧阳凯;睾丸酮、孕酮以及氟他胺对萼花臂尾轮虫雄体的行为、受精率与寿命影响[D];南京师范大学;2017年

5 郑建波;曲普瑞林（达菲林）联合氟他胺与手术去势治疗晚期前列腺癌疗效及安全性的临床研究[D];吉林大学;2012年

6 张成;雄激素调节星形胶质细胞免疫的机制研究[D];西南大学;2012年

7 詹政军;雌二醇和睾丸酮及其拮抗剂氟他胺对卜氏晶囊轮虫种群的影响研究[D];南京师范大学;2016年

8 马露露;氟他胺缓释片的研究[D];第二军医大学;2013年

9 吕红松;雄激素对血管平滑肌组织、细胞雄激素受体及血小板源性生长因子受体-β表达的影响[D];第一军医大学;2002年

10 赵丹;T3干预Flutamide诱导SD鼠生精上皮Connexin43表达及Sertoli细胞功能成熟的研究[D];重庆医科大学;2010年

本文编号：2770518