系统药理学方法解析龙血竭在缺血性中风预后中的分子机制

发布时间：2020-07-27 10:49

【摘要】：缺血性中风是由脑部主要动脉发生血栓性梗塞引起的复杂性疾病,现已成为导致死亡的主要因素之一。中药龙血竭常被用于血栓性疾病的治疗,尤其是在缺血性中风的预后方面具有良好的效果。其标准酚性提取物已被作为缺血性中风预后的临床用药,在中国范围内广泛使用。然而,由于中药具有多种分子和多种作用靶点特性,导致其潜在的作用机制研究具有较高复杂性,因此现阶段机制仍然不甚明确。本研究使用系统药理学分析方法,以龙血竭在缺血性中风的预后治疗为例,来解析潜在活性分子和分子机制。为缺血性卒中的预后用药提供了新的思路。采用系统药理学基本方法,开展了以下工作:(1)根据药物在体内的生物学过程ADME筛选出龙血竭的潜在活性分子;(2)使用系统药理学预测方法,得到龙血竭活性药效分子所能映射的对应靶标。运用Metascape数据库将所得的靶标聚类分析,并富集出靶标的生物学过程,结合TCMSP和CTD数据库获得靶标对应的与缺血性中风相关的疾病信息,并建立分子-靶标-疾病网络;(3)将龙血竭中活性分子能够映射的靶蛋白导入Metascape和DAVID数据库,富集出靶蛋白相关通路,并构建缺血性中风通路网络,在通路层面解析龙血竭治疗缺血性中风的分子机制;(4)细胞水平的药效验证:使用糖氧剥夺/再灌注(OGD/R)模型讨论了龙血素B对PC12细胞的保护,使用BV-2细胞的验证模型检测了4',7-二羟基黄酮的炎症活性。结果表明:通过上述方法我们预测出龙血竭的38个药效分子,并通过直接或间接预测手段得到171个药效分子所能作用的靶标蛋白,基于靶标蛋白我们分析出其生物学过程,聚类分析得出有58种蛋白与缺血性中风疾病的发生和病理过程密切相关,且这58种蛋白靶标可以作用于61类中风相关疾病上。在通路层次分析得出;龙血竭可能是通过对抗缺血诱导的细胞死亡,增强细胞存活和对抗小胶质细胞激活介导的神经炎症反应,以及抗血小板活化、聚积和血压的调节来发挥治疗缺血性中风的预后治疗作用。本研究不仅解释了龙血竭在缺血性脑中风预后治疗中的深层分子机制,还发现了龙血素B可能通过激活PI3K/AKT/CREB或Nrf2途径,增加HO-1和Bcl-2的表达来保护PC12细胞免受OGD/R损伤的新途径,也为今后基于龙血竭及其提取物为原料的药物开发提供了重要参考。
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285
【图文】：

图 1 工作流程Figure 1 Workflow2.1 龙血竭分子数据库生物构建通过文献调研汇总及 TCMSP (http://lsp.nwu.edu.cn/)[111]数据库来富集龙血竭含的化合物，TCMSP 平台是 2014 年由本课题组开发的、每年更新的、免费的用索富集中药所含化合物分子的数据库，搜集并下载后用于计算其生物学活性，然

系统药理学解析与体外实验验证的蛋白靶点进行聚类分析，使得每个富集项之间的关系网络可视化，基于相似性这控制条件进行分析，其中具有相似性大于 0.3 的生物学过程项通过边连接。我们从 个集群中的每个集群中选择具有最佳 p 值的项，其约束条件是每个集群不超过 15 项，总计不超过 250 个项。基于 Metascape 内部架构的 Cytoscape 软件作图反应各物学过程之间的联系，其中每一个节点代表一个独立的生物学过程，如果相近或相（满足相似性大于 0.3）则用相同颜色着色。在网络图中能够反映出 p 值较高的 20 生物学过程之间具有高度紧密的联系，能够表明我们所富集到的这 58 个蛋白在机内表现出较高相关性，同时在缺血性中风发生的病理过程中也起到一定作用。

西北大学硕士专业学位论文.1.3 “缺血性中风通路”的整合与分析如表2所示，基于DAVID进行分类分析，我们设定聚类分析条件的p-value 0此为条件我们筛选出与这 20 个主要聚类强烈相关的信号通路。主要包括钙离、cAMP 通路、cGMP-PKG 通路、细胞周期和血小板活化等。

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本文编号：2771741