【摘要】：研究背景特发性膜性肾病(IMN)是常见的原发性肾小球疾病之一,约占原发性肾病综合征的45%,目前西医治疗虽有一定效果,但副作用较大。中医药治疗有一定优势,且副作用少。IMN中医综合方案可有效减少患者尿蛋白,提高血浆白蛋白,具有改善和保护肾功能的作用,且具有更高的安全性。余仁欢教授以李东垣“阴火学说”和张仲景“水气病”理论为指导,创立了健脾益气、清热祛湿、固肾和络的治法和健脾祛湿和络方,用以治疗IMN,临床疗效显著。肠道菌群在消化和代谢、免疫和防御、炎症和细胞增殖方面具有重要作用,不仅能和肠道上皮细胞通信,还能和远端器官、机体系统相互作用。慢性肾脏病-结肠轴与IMN的发生、发展和预后可能存在相关性。慢性肾脏病(CKD)患者存在着肠道微生态的改变,肠道微生态失调同时又进一步加速肾脏疾病的进展。异常病理条件下受肠道菌群调控的免疫紊乱可能是包括IMN在内的自身免疫性疾病的始动因素。研究一 健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究目的:通过队列研究,以健脾祛湿和络方为主治疗作为中医治疗组,以中西医结合常规治疗为对照组,评价健脾祛湿和络方为主的中医药治疗方案与中西医结合常规治疗方案的有效性和安全性,为中医药治疗膜性肾病提供新的思路。方法:采用单中心队列研究,对2016年7月—2018年12月在中国中医科学院西苑医院肾病科就诊,临床及病理明确诊断为IMN的患者进行观察。共纳入符合标准者147例,中医治疗组以健脾祛湿和络方治疗为主;对照组采用中西医结合常规治疗的方法,西医方面以免疫抑制治疗为主,中医药为通过辨证论治方法给予的其他中药汤剂(健脾祛湿和络方以外)治疗。随访时间6个月以上。主要疗效指标为24小时尿蛋白定量和血浆白蛋白,疗效评价标准按照2012年KIDGO指南中对于特发性膜性肾病的评价标准进行评价,安全性以并发症发生率进行评价。评价健脾祛湿和络方为主的中医药治疗方案与中西医结合常规治疗方案的疗效差异和安全性。结果:1.病例的基线特征分析纳入病例147例,期间脱落7例,年龄18-80岁,男84例,女56例。其中中医治疗组患者75例,平均年龄(52.80±13.75)岁,男42例,女33例;对照组65例,平均年龄(50.02±15.74)岁,男42例,女23例。两组间年龄、性别、身高、体重、心率、血压,病程、病理分级、CKD分期、合并疾病、基础性治疗,治疗前24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR、胆固醇、甘油三酯等理化指标、中医证候积分比较差异无统计学意义,P0.05。2.疗效评价中医治疗组治疗3、6、12个月24h尿蛋白定量较治疗前显著下降(P0.05);治疗6、12个月血浆白蛋白较治疗前显著升高(P0.05);中医治疗组治疗3、6、12个月尿素氮、血肌酐、eGFR与治疗前比较差异无统计学意义(P0.05);中医治疗组治疗12个月后胆固醇、甘油三酯均显著低于治疗前水平(P0.05)。对照组治疗6、12个月24h尿蛋白定量较治疗前显著降低(P0.05);治疗3、6、12个月血浆白蛋白与治疗前比较差异无统计学意义(P0.05);对照组治疗前与治疗3、6、12个月尿素氮比较差异无统计学意义(P0.05);血肌酐治疗3个月较治疗前显著降低(P0.05),eGFR较治疗前显著升高(P0.05),治疗6、12个月与对照组治疗前相比血肌酐、eGFR差异无统计学意义(P0.05);治疗6、12个月后胆固醇、甘油三酯水平较治疗前均有所下降(P0.05)。两组间比较,治疗3、6个月24h尿蛋白定量、血浆白蛋白比较差异无统计学意义(P0.05);治疗12个月24h尿蛋白定量中医治疗组显著低于对照组(P0.05),血浆白蛋白中医治疗组显著高于对照组(P0.05);两组治疗12个月尿素氮中医治疗组显著低于对照组(P0.05);治疗3、6、12个月血肌酐、eGFR比较差异无统计学意义(P0.05);治疗3、6、12个月胆固醇、甘油三酯比较差异无统计学意义(P0.05)。中医治疗组与对照组治疗3、6个月疗效比较差异无统计学意义(P0.05)。治疗12个月中医治疗组有效率高于对照组(P0.05)。中医治疗组治疗3、6、12个月证候积分显著小于治疗前(P0.05);对照组治疗前与治疗3、6、12个月中医证候积分比较差异无统计学意义(P0.05)。治疗6个月、12个月中医治疗组证候积分显著小于对照组(P0.01)。治疗6个月、12个月中医治疗组中医证候有效率显著高于对照组(P0.01)。主要临床终点事件比较中,中医治疗组血肌酐翻倍3例,对照组血肌酐翻倍5例,2例进入终末期肾衰竭。两组间血肌酐翻倍和终末期肾衰竭情况比较差异无统计学意义(P0.05)。治疗过程中,对照组糖尿病、肝功能异常的发生率显著高于中医治疗组(P0.05)。结论:以健脾祛湿和络方为主治疗特发性膜性肾病的治疗方案在减少24小时尿蛋白、升高血浆白蛋白以及改善临床症状方面有较好的临床疗效。与中西医结合常规治疗方案相比,在12个月疗程时,在减少蛋白尿,提高血浆白蛋白、改善生活质量方面,显示出较好的远期临床疗效。安全性上,糖尿病、肝功能异常的不良反应发生率更低。研究二基于肠道菌群健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的机制探索目的:1.应用16S rRNA基因测序,初步探讨IMN患者与健康人之间肠道菌群的差异性。2.通过随机对照试验,观察健脾祛湿和络方及西医免疫抑制治疗对IMN患者肠道菌群的影响,探索中医药治疗IMN作用机制。方法:1.选取2016年7月—2018年12月在中国中医科学院西苑医院肾病科门诊及住院未使用激素及免疫抑制剂治疗的IMN患者30例,选取2016年7月-2017年8月中国中医科学院西苑医院体检中心体检合格的健康人10例。应用16S rRNA基因测序,比较IMN组与健康组间肠道菌群的差异性。2.在未使用激素及免疫抑制剂治疗的30例IMN患者中,将15例IMN患者作为IMN中医治疗组,给予健脾祛湿和络方治疗;15例患者为IMN西药组,给予激素及免疫抑制剂治疗。疗程6个月。应用16S rRNA基因测序,比较IMN中医治疗组治疗前后和IMN西药组治疗前后的肠道菌群差异。结果:1.一般情况本研究共纳入西苑医院肾病科门诊及住院IMN患者30例,年龄26-69岁,平均年龄(48.83±11.31)岁,男17例,女13例;健康组10例,年龄31-56岁,平均年龄(44.10±9.23)岁,男5例,女5例。两组间性别、年龄(年龄分层)、身高、体重、心率、血压差异均无统计学意义(P0.05)。30例IMN患者中,15例为IMN中医治疗组,15例为IMN西药组,IMN西药组中5例脱落,共完成随访10例。两组间性别、年龄(年龄分层)、身高、体重、心率、血压、病理分级、治疗前24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR、中医证候积分差异均无统计学意义(P0.05)。2.疗效评价IMN中医治疗组治疗后24h尿蛋白定量水平降低(P0.05),血浆白蛋白升高(P0.05);治疗前后尿素氮、血肌酐、eGFR比较差异无统计学意义(P0.05)。IMN西药治疗组治疗后24h尿蛋白定量水平降低(P0.05),治疗前后血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR 比较差异无统计学意义(P0.05)。两组治疗后24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR 比较差异无统计学意义(P0.05)。IMN中医治疗组有效率60%,IMN西药组有效率60%,两组间有效率比较差异无统计学意义(P0.05)。IMN中医治疗组治疗后证候积分显著降低(P0.05);IMN西药组治疗前后中医证候积分比较差异无统计学意义(P0.05)。IMN中医治疗组治疗后中医证候积分与IMN西药组比较差异无统计学意义(P0.05)。两组治疗后中医证候疗效比较差异无统计学意义(P0.05)。安全性评价方面,IMN西药组治疗过程中出现的合并症为呼吸道感染、肝功能异常、糖尿病,IMN中医治疗组无合并症出现。3.肠道菌群分析在门水平上,相对丰度较大的Firmicutes、Bacteroidetes在IMN组与健康组间、中医治疗前后、西药治疗前后相对丰度差异具有统计学意义(P0.01),Proteobacteria在中医治疗前后、西药治疗前后相对丰度差异具有统计学意义(P0.05)。在属水平上,IMN组Prevotella_9、Megamonas相对丰度高于健康组(P0.05);中医治疗后 Bacteroides、Alistipes 相对丰度升高(P0.05),Faecalibacterium、Lachnospiraceae_unclassified 相对丰度降低(P0.05);西药治疗后 Megamonas 相对丰度升高(P0.05),Faecalibacterium、Lachnospiraceae_unclassified 相对丰度降低(P0.05)。Metastat 分析显示:IMN 组与健康组比较,主要差异性菌属为Christensenellaceae_R-7_group、Bifidobacterium(77)、Dorea、Escherichia-Shigella、Parabacteroides、Bifidobacterium、Coprococcus_3。中医治疗前后,主要差异性菌属为Butyricimonas、Bacteroides、Alistipes、Lachnospira。西药治疗前后,主要差异性菌属为Ruminococcus 2、Lachnospiraceae_ND3007 group、Lachnospira、Bifidobacterium、Alistipes、[Eubacterium]_ventriosum_group。结论:1.IMN患者和健康人肠道菌群存在一定差异,可以认为IMN患者存在肠道菌群紊乱。2.西医免疫抑制治疗前后肠道菌群存在差异,可以认为西医免疫抑制对肠道菌群具有一定影响。3.健脾祛湿和络方治疗前后肠道菌群存在差异,可以认为健脾祛湿和络方能够调节肠道菌群。4.优势菌属Faecalibacterium(粪杆菌属)的丰度变化和Alistipes(另枝菌属)、Lachnospira(毛螺菌属)的菌属差异可能是健脾祛湿和络方与西医免疫抑制治疗过程中的共同影响因素。5.健脾祛湿和络方治疗和西医免疫抑制治疗均有一定疗效,但两组在肠道菌群的变化上显示出一定程度的不同,可能与两组治疗的作用机制不同有关。
【学位授予单位】：中国中医科学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R289.5
【图文】：
健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究及基于肠道菌群的机制表１９两组治疗１２个月理化指标比较（．７土ｓ）逡逑中医治疗组逦对照组蛋白（ｇ／２４ｈ）逦１．８２±１．６３逦３．１７±２．４５蛋白（ｇ／Ｌ）逦３４．３６土８．８１逦２９．７９±９．７５素氮（ｍｇ／ｄＬ）逦１８．６８±９．７０逦２３．４１邋±１３．８１酐（ｍｇ／ｄＬ）逦１．０４邋±０．８７逦１．４５邋±１．６８（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）逦９４．１３±４３．７９逦８３．３８＋４６．５６醇（ｍｍｏｌ／Ｌ）逦５．４５±１．丨０逦６．５７±２．９１三酯（ｍｍｏｌ／Ｌ）逦丨．８６±１．１１逦２．５５士２．２４
健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究及基于肠道菌群的机制表１９两组治疗１２个月理化指标比较（．７土ｓ）逡逑中医治疗组逦对照组蛋白（ｇ／２４ｈ）逦１．８２±１．６３逦３．１７±２．４５蛋白（ｇ／Ｌ）逦３４．３６土８．８１逦２９．７９±９．７５素氮（ｍｇ／ｄＬ）逦１８．６８±９．７０逦２３．４１邋±１３．８１酐（ｍｇ／ｄＬ）逦１．０４邋±０．８７逦１．４５邋±１．６８（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）逦９４．１３±４３．７９逦８３．３８＋４６．５６醇（ｍｍｏｌ／Ｌ）逦５．４５±１．丨０逦６．５７±２．９１三酯（ｍｍｏｌ／Ｌ）逦丨．８６±１．１１逦２．５５士２．２４
图3两组尿素氮变化趋势
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2772273
