18β-甘草次酸对泌乳素过表达的抑制作用及相关机制的研究

发布时间：2020-07-30 11:58

【摘要】：泌乳素(Prolactin),是一种多肽类激素,主要由垂体前叶的泌乳素分泌细胞分泌,对泌乳、卵巢功能和免疫功能等起重要调节作用。高泌乳素血症(Hyperprolactinaemia),是一种临床下丘脑垂体紊乱性障碍,当血液中有着异常高水平的泌乳素(对于女性为高于25 ng/mL,对于男性为高于20 ng/mL)时,被认为患有高泌乳素血症。同时,它也是在抗精神病药物治疗过程中容易产生的副作用。在高泌乳素血症患者中也观察到闭经,乳溢,性功能障碍和不孕等症状。抗精神病药诱导的泌乳素的高表达和多巴胺抑制有关。虽然在抗精神病药物剂量减少后,泌乳素水平仍没有降低的情况下,可以使用一些多巴胺激动剂如溴隐亭(Bromocriptine)来降低泌乳素水平,但相关的不良副作用可能比高泌乳素血症的影响更为严重。因此,我们需要开发旨在治疗高泌乳素血症并且有极小副作用的新的治疗药物。目前,天然产品已经成为最有希望的替代药物,因为它们具有更好的治疗效力和更小的副作用。甘草及其组分现已广泛用做一种调味剂,同时它也可以作用于各种炎症性疾病的治疗。其中一种主要的活性成分18β-甘草次酸(18β-glycyrrhetic acid),具有抗炎,抗溃疡,抗病毒,抗氧化和肝保护作用。例如,18β-甘草次酸通过激活Nrf2和PPAR对环磷酰胺引发的肝脏损伤起到保护作用。我们课题组之前的研究证实了18β-甘草次酸能够通过ROS/MAPKs介导的线粒体凋亡途径诱导垂体腺瘤细胞凋亡。在临床研究和动物模型中获得的令人鼓舞的实验结果表明,由芍药和甘草制成的芍药-甘草浸膏可以抑制与D2受体,多巴胺转运蛋白和其他性激素相关的泌乳素含量的高表达。除了下丘脑多巴胺能神经元系统,其他神经因子也被认为参与泌乳素分泌的调节。血清素,可以直接作用于垂体泌乳素分泌细胞或间接在下丘脑水平通过解除抑制多巴胺调节泌乳素的分泌与表达。血清素通过泌乳素释放因子包括催产素和血管活性肠肽的作用影响泌乳素水平。血清素对表达5-HT1A膜受体的前脑c-氨基丁酸中间神经元的刺激导致对结节多巴胺能神经元的抑制,抑制泌乳素的释放和分泌。血清素能神经元从背侧中缝核投射到内侧基底下丘脑,通过5-HT1A和5-HT2A/C受体产生活性。在本研究中,18β-甘草次酸给药处理24小时后以剂量依赖性方式抑制了MMQ细胞和培养基中的泌乳素合成和分泌;但是这种效应不能在缺乏功能性多巴胺D2受体的GH3细胞中复制。我们通过重复注射多巴胺阻断剂灭吐灵建立高泌乳素血症大鼠模型,18β-甘草次酸抑制了高泌乳素血症大鼠中升高的泌乳素水平,并且稳定了模型大鼠体内激素的紊乱情况。18β-甘草次酸还在体内和体外模型中调节了5-HT1A和5-HT2A受体的表达。这些结果表明18β-甘草次酸可以有效地抑制由多巴胺D2受体阻断引起的高泌乳素的症状。18β-甘草次酸的这种抑制作用可能与血清素能系统有关。本文的研究结果可以为18β-甘草次酸作为治疗高泌乳素血症的潜在治疗剂提供药理学证据,并为18β-甘草次酸影响泌乳素分泌调节的机制提供一些新的见解。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285

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本文编号：2775506