天麻钩藤饮对大鼠氨氯地平代谢的影响以及布比卡因增强大鼠主动脉苯肾上腺素收缩反应的研究

发布时间：2020-08-06 20:40

【摘要】：氨氯地平为第三代二氢吡啶类Ca~(2+)通道阻滞药,是临床治疗高血压病的一线药物,作用机制为选择性地作用于细胞膜上的Ca~(2+)通道,抑制Ca~(2+)内流,进而扩张血管平滑肌,达到降压的目的。氨氯地平适用于伴有慢性心衰的高血压和冠心病患者的治疗;据报道该药能改善心衰患者的症状并降低死亡率;对于正在使用洋地黄类强心药、利尿药和ACEI的严重慢性心衰患者,联合应用氨氯地平,未见心血管并发症和死亡率增加。伴有肾功能受损者使用氨氯地平时,不须调整用药剂量。天麻钩藤饮为中药降压的经典方剂,临床上经常作为辅助降压药物使用。据国外研究报道,80%的高血压患者需要联合应用2种或2种以上的抗高血压药物才能起到稳定血压的作用。我国临床上降压药的联合应用已成为治疗高血压病的常规用药方案。中药复方制剂联合西药治疗高血压已成为一种较普遍的治疗方案。中药成分复杂,中西药联用时药代动力学的相互作用更为复杂;因此,研究中西药联用时药代动力学的改变具有重要的意义。本文利用LC-MS/MS技术,分析了天麻钩藤饮复方制剂对氨氯地平及其代谢产物在大鼠体内药物代谢的影响。布比卡因(bupivacaine,BUP)是临床最常用的局麻药之一。在之前的研究中我们发现,大鼠离体胸主动脉暴露于临床浓度的BUP后,α1受体介导的收缩反应呈现早期增强和长期抑制两种效应。但BUP增强α1受体介导血管收缩反应的作用机制尚不清楚。本文采用大鼠离体胸主动脉环,观察BUP增强α1受体介导血管收缩反应的变化;同时借助药理学工具药,分析血管内皮舒血管因子在BUP增强α1受体介导血管收缩反应中的作用。第一部分天麻钩藤饮对大鼠氨氯地平代谢的影响目的:建立抗高血压药物氨氯地平及其代谢产物的LC-MS/MS测定方法,分析天麻钩藤饮中药复方制剂对氨氯地平及其代谢产物的药动学影响。方法:将健康雄性SD大鼠随机分为对照组和实验组。实验组大鼠灌胃给予天麻钩藤饮(0.5 g/kg,1次/日),对照组大鼠给予等体积蒸馏水,连续灌胃15天。最后一日灌胃后两组大鼠均灌胃给予氨氯地平1 mg/kg,采血。应用LC-MS/MS方法测定氨氯地平及其代谢产物不同时间的血药浓度并计算药代动力学参数。结果:氨氯地平的标准曲线方程为Y=1.89305X-0.0321939(r~2=0.996789)(0.15~60 ng/m L);氨氯地平低、中、高三种浓度模拟血浆样品的提取回收率分别为80.16%、69.98%和66.67%,标准偏差(SD)值分别为17.04%、9.58%和12.91%;低、中、高三个浓度在处理后的血浆基质中的峰面积,与等量的低、中、高三个浓度对照品溶液峰面积之比分别为100.35%、100.04%和109.81%,标准偏差(SD)值分别为7.11%、4.27%和14.90%.氨氯地平低、中、高三种浓度血浆样品的日内精密度RSD值分别为13.40%、10.00%和9.80%;日间精密度RSD值分别为13.00%、6.80%和14.20%;准确度值分别为2.71%、2.69%和2.64%;对照组大鼠体内氨氯地平的主要药动学参数如下:AUC_(0-t),64.40±25.54μg/L·h;AUC_(0-∞),74.58±29.81μg/L·h;C_(max),5.73±3.16μg/L;T_(max),1.37±0.44 h;t_(1/2),6.91±1.64 h;Cl,0.02±0.006 L/h/kg;V,222.73±97.80 L/kg;t_(1/2)Ka:0.31±1.88 h。天麻钩藤组大鼠体内主要药动学参数如下:AUC_(0-t),49.54±29.66μg/L·h;AUC_(0-∞),48.45±29.66μg/L·h;C_(max),4.28±3.05μg/L;T_(max),1.12±0.35 h;t_(1/2),5.38±1.16 h;Cl,0.42±0.028 L/h/kg;V,3623.3±1952.07 L/kg;t_(1/2)Ka:0.65±0.72 h。与对照组相比,实验组药动学参数t_(1/2)明显缩短(P0.05),V、Cl和t_(1/2)Ka明显增大(P0.05),且差异具有统计学意义。对照组大鼠代谢产物M1(m/z=363.0869)的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),43.16±11.99μg/L·h;AUC_(0-∞),45.09±12.48μg/L·h;C_(max),5.55±1.59μg/L;天麻钩藤组大鼠代谢产物M1的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),32.56±10.42μg/L·h;AUC_(0-∞),33.52±11.27μg/L·h;C_(max),5.37±2.00μg/L。与对照组相比,天麻钩藤组药动学参数AUC_(0-∞)明显减小(P0.05),差异具有统计学意义。对照组大鼠代谢产物M3(m/z=365.1025)的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),14.85±3.65μg/L·h;AUC_(0-∞),15.38±3.81μg/L·h;C_(max),1.92±0.54μg/L;天麻钩藤组大鼠代谢产物M3的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),10.92±3.68μg/L·h;AUC_(0-∞),11.27±3.72μg/L·h;C_(max),1.73±0.58μg/L。与对照组相比,天麻钩藤组大鼠的药动学参数AUC_（0-t)和AUC_(0-∞)明显减小(P0.05),差异具有统计学意义。对照组大鼠代谢产物M4(m/z=377.1026)的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),22.23±7.04μg/L·h;AUC_(0-∞),23.29±7.67μg/L·h;C_(max),2.84±0.91μg/L;天麻钩藤组大鼠代谢产物M4的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),16.30±5.39μg/L·h;AUC_(0-∞),16.55±5.50μg/L·h;C_(max),2.70±1.01μg/L。与对照组相比,天麻钩藤组大鼠的药动学参数AUC_(0-∞)明显减小(P0.05),且差异具有统计学意义。对照组大鼠代谢产物M6(m/z=406.1290)的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),36.46±17.91μg/L·h;AUC_(0-∞),84.14±63.44μg/L·h;C_(max),3.27±1.90μg/m L;天麻钩藤组大鼠代谢产物M6的主要药动学参数如下:AUC_（0-t),10.92±3.68μg/L·h;AUC_(0-∞),11.27±3.72μg/L;C_(max),1.73±0.58μg/L。与对照组相比,天麻钩藤组大鼠的药动学参数AUC_（0-t)、AUC_(0-∞)和C_(max)均明显减小(P0.05),差异具有统计学意义。结论:天麻钩藤饮可抑制氨氯地平的胃肠道吸收,并可能促进氨氯地平及其7种主体代谢产物的排泄,由此造成氨氯地平的t_(1/2)缩短和Cl加快。第二部分布比卡因增强大鼠主动脉苯肾上腺素收缩反应的机制研究目的:分析血管内皮在布比卡因(bupivacaine,BUP)增强苯肾上腺素(phenylephrine,Phe)诱发血管收缩反应中的作用。方法:制备大鼠离体胸主动脉血管环,采用机械损伤或工具药干扰血管内皮的舒张功能。记录Phe作为α1受体激动剂诱发的动脉收缩反应。结果:BUP(30μmol/L)与内皮完整血管标本孵育20 min后,Phe诱发的血管收缩Emax值为2.50±0.05(g),显著高于对照组标本的Emax值(2.22±0.07 g,P0.01)。孵育时间缩短至5、10或15 min时,BUP无此增强效应。在内皮损伤动脉标本,同浓度BUP孵育20 min时,轻度但显著抑制低浓度Phe诱发的血管收缩反应(P0.05)。在吲哚美辛、Ch TX、apamin和L-NAME预处理的内皮完整血管标本上,ACh诱发的血管舒张反应消失;此时BUP(30μmol/L孵育20 min)对Phe诱发的血管收缩反应无显著影响(P0.05)。结论:在大鼠离体胸主动脉,BUP对α1受体介导收缩的增强作用与其抑制血管内皮的舒张功能密切相关,这种抑制作用间接导致Phe诱发的血管收缩反应显著增强。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285.5
【图文】：

图 1 对照组和天麻钩藤饮组氨氯地平血浆药物浓度-时间曲线Fig.1 Mean plasma concentration-time curves of Amlodipine (AMD) in rats ofcontrol group or rats pretreated with Tianmagoutengyin

图 7 对照组和天麻钩藤饮组血浆中 M1（m/z=363.0869）的峰面积-时间曲线Fig.7 Peak area-time curves of M1(m/z=363.0869) in rats of control group orrats pretreated with Tianmagoutengyin

图 8 对照组和天麻钩藤饮组血浆中 M3（m/z=365.1025）的峰面积-时间曲线Fig.8 Peak area-time curves of M3(m/z=365.1025) in rats of control group orrats pretreated with Tianmagoutengyin

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本文编号：2782937