【摘要】：目的:观察芹菜素对肾性高血压大鼠心肌肥厚的治疗作用,并探讨其可能的作用机制。方法:体内实验选用清洁级雄性SD大鼠,采用“两肾一夹”手术复制肾性高血压大鼠心肌肥厚模型。术后4周,将大鼠随机分为假手术对照组(手术但不结扎左肾动脉)、模型组、芹菜素50 mg/kg组、芹菜素100 mg/kg组和卡托普利12.5 mg/kg组。连续给药4周后,取血和心肌组织。检测指标包括大鼠血压,心重指数,心肌组织形态学观察;血糖、血清中游离脂肪酸(FFA)和血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)含量;心肌组织中FFA、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量;谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、超氧化物歧化酶(SOD)活力;心肌组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)、肉毒碱棕榈酸转移酶-1(CPT-1)、甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAT)、丙酮酸脱氢酶激酶-4(PDK-4)、葡萄糖转运体-4(GLUT-4)、核转录因子κBp65(NF-KBp65)、转化生长因子β1(TGF-β1)和原癌基因c-jun的蛋白表达。体外实验采用H9c2(2-1)大鼠心肌细胞,应用AngⅡ 10-6mol/L联合缺氧4 h诱导细胞肥大。检测芹菜素(1,3和10 μmol/L)对培养细胞内总蛋白和心钠肽(ANP)含量,培养上清液中乳酸脱氢酶(LDH)活性及葡萄糖和FFA含量,培养细胞内 FFA 含量以及 HIF-1α、PPARα、PPARγ、CPT-1、GPAT、PDK-4 和 GLUT-4蛋白表达的影响。同时为进一步明确芹菜素的抗心肌肥厚作用是否与HIF-1α有关,采用HIF-1α过表达慢病毒转染H9c2(2-1)细胞,运用Western Blot法观察芹菜素(1,3和10μmol/L)对细胞内总蛋白、ANP、培养细胞内FFA、培养上清液中葡萄糖和FFA含量,以及培养细胞内HIF-1α-PPARα/y及其下游靶基因(CPT-1、GPAT、PDK-4和GLUT-4)蛋白表达的影响。结果:在整体动物实验中,芹菜素50mg/kg和100mg/kg治疗肾性高血压大鼠4周后,大鼠的血压、心重指数、血清AngⅡ、血清及心肌组织中的FFA以及心肌组织中MDA的含量均有不同程度的降低,尤其是芹菜素100 mg/kg组的作用更为明显(P0.05或P0.01),芹菜素也可显著升高心肌组织中SOD、GR、GSH、GSH-Px和GST及血糖水平(P0.05或P0.01)。光镜检查结果显示,芹菜素能减轻大鼠的心肌肥厚程度,降低大鼠心肌细胞的横截面积。Western Blot检测结果显示,芹菜素可明显降低肥厚心肌组织中HIF-1α的蛋白表达,同时升高PPARα及其靶基因CPT-1、PDK-4和降低PPARγ及其靶基因GPAT、GLUT-4的蛋白表达(P0.05或P0.01);还可明显降低NF-κBp65、TGF-β1和c-jun的蛋白表达。在体外培养的Ang Ⅱ联合缺氧诱导的肥大H9c2细胞及HIF-1 α过表达的H9c2细胞上,均能观察到芹菜素可显著降低细胞内总蛋白和ANP含量以及培养上清液和细胞内的FFA水平(P0.05或P0.01),升高培养上清中葡萄糖含量(P0.05或P0.01);Western Blot检测结果显示,芹菜素可下调HIF-1α的蛋白表达,同时升高PPARα及其靶基因CPT-1、PDK-4和降低PPARy及其靶基因GPAT、GLUT-4的蛋白表达(P0.05或P0.01)。结论:芹菜素对肾性高血压诱发的大鼠心肌肥厚具有治疗作用,其作用机制可能与降低血压、改善HIF-1α-PPARα/y信号通路介导的心肌能量代谢,以及增加心肌的抗氧化能力有关。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285.5
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本文编号：2794254
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