磷酸川芎嗪凝胶膏剂的制备与评价

发布时间：2020-08-17 15:26

【摘要】：磷酸川芎嗪(tetramethylpyrazine phosphate,TMPP)是一种新型的钙通道阻滞剂,能够透过血脑屏障,抑制自由基,增加脑血流量,改善血液粘稠度~([1,2]),广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗。目前临床用药剂型主要为片剂及注射剂,片剂首过效应明显,注射剂刺激性大,患者顺应性较差,长期用药毒副作用大。凝胶膏剂可避免肝脏首过效应,载药量大,含水量高,无过敏反应。为更好发挥TMPP临床作用,减少不良反应,本课题将TMPP开发成凝胶膏剂并进行评价。目的本研究通过考察TMPP基本理化性质,初步预测TMPP经皮渗透性能;优化凝胶膏剂基质处方,制备TMPP凝胶膏剂,初步评价TMPP凝胶膏剂质量,并进一步开展体内药动学研究及体内外相关性考察,为TMPP透皮制剂的开发提供一定参考。方法1.考察32°C条件下TMPP在不同介质中的平衡溶解度及油水分配系数,探讨TMPP是否具备开发成经皮制剂的潜力。2.通过前期文献调研及相关实验,初步筛选出凝胶膏剂基质组分。在单因素试验的基础上,以含水率、黏附力、膜残留及剥离强度为综合评价指标,利用部分因子试验筛选出影响基质性能的显著因素,并运用Box-Behnken效应面法进一步优化处方,在此基础上研制TMPP凝胶膏剂。3.根据2015版《中国药典》四部制剂质量标准,对自制TMPP凝胶膏剂性状、含膏量、黏附力、赋形性、重量差异进行检查;建立高效液相色谱(HPLC)分析方法测定含量并进行方法学考察。4.对TMPP凝胶膏剂进行体外透皮实验研究,进行模型拟合并计算透皮渗透速率,绘制透皮渗透曲线。5.以外观形状、初黏力为评价指标,对自制TMPP凝胶膏剂进行影响因素试验考察,确定高温、高湿及光照对TMPP凝胶膏剂的影响。6.将大鼠随机分为凝胶膏剂组、口服给药组及静脉注射组,建立HPLC分析方法测定大鼠体内血药浓度并进行方法学考察。采用DAS 3.0软件中非房室模型统计矩计算3种给药途径主要药动学参数,采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理分析,绘制药时曲线,计算生物利用度。7.运用反卷积分法对TMPP凝胶膏剂体内外相关性进行分析。结果1.在32°C条件下,TMPP在水中溶解度最大,为26.19 mg/mL,其次是生理盐水,为25.63 mg/mL。在pH4.5~8.0范围内,TMPP溶解度随着pH值的增大而减小。TMPP在不同介质中测得的LogP值均大于1,油水分配系数在整体上是随着pH的增大而增大,在pH5.8~8.0范围内变化微小。结果表明TMPP适合开发成透皮制剂。2.初步筛选出凝胶膏剂的基质组分为:聚丙烯酸钠(NP-700)为骨架材料,卡波姆940为赋形剂,聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)为黏合剂,甘羟铝为交联剂,甘油为保湿剂,酒石酸和乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)为交联调节剂。部分因子试验结果表明,卡波姆、甘油、NP-700对基质的影响最为显著。Box-Behnken效应面法得到空白基质最优处方为:卡波姆5 g、甘油15.20 mL、EDTA-2Na 0.037 g、甘羟铝0.055 g、聚丙烯酸钠3.46 g,酒石酸0.054 g,PVP K30 1.98 g。为保证更加良好的皮肤相容性和黏附力,将甘油和NP-700用量分别调整为15.32 mL、3.56 g。TMPP凝胶膏剂处方为:TMPP 2.172 g,卡波姆5 g,EDTA-2Na 0.037 g,甘羟铝0.055 g,NP-700 3.56 g,甘油15.32 mL,PVP K30 1.98 g,酒石酸0.054 g,水112.6 g。3.TMPP凝胶膏剂初步质量检查结果表明,自制的TMPP凝胶膏剂为白色透明状黏稠半固体制剂;3批凝胶膏剂含膏量在19.91~20.55 g/100 cm~2之间,因此将含膏量定为不低于19 g/100 cm~2;3批凝胶膏剂能黏住22号钢球,将初黏力定为至少能黏住22号钢球;凝胶膏剂在试验板上24 h不掉落,表明持黏力良好;10片TMPP凝胶膏剂平均重量为5.19 g,RSD为1.41%;HPLC方法学验证结果表明该方法能准确测定TMPP的含量,三批TMPP凝胶膏剂标示含量均在90%~110%之间。4.TMPP体外透皮过程符合零级动力学模型,说明TMPP是以恒定速率经皮扩散的,渗透速率方程为Q_n=65.192t-15.583(R~2=0.9974),透皮速率为65.192?g?cm~(-2)?h~(-1),12 h累积渗透量为1155.721?g。5.影响因素试验表明,TMPP凝胶膏剂在高湿及光照条件下,其外观性状及初黏力没有明显的变化。而在高温条件下,凝胶膏剂膏体稍微变干并出现皱缩,初黏力有所降低,说明在贮存过程中要避免高温。6.体内药动学HPLC方法学考察结果表明,方法专属性高,精密度良好,方法回收率和提取回收率符合分析要求。各组主要药动学参数如下:凝胶膏剂组AUC_(0-t):100.234?15.239?g?mL~(-1)?h,C_(max):17.026?5.796?g/mL,T_(max):4.333?0.516h,t_(1/2):6.594?3.631 h;口服给药组AUC_(0-t):70.194?38.315?g?mL~(-1)?h,C_(max):40.41?14.711?g/mL,T_(max):0.514?0.318 h,t_(1/2):0.763?0.239 h;静脉注射组AUC_(0-t):37.946?17.266?g?mL~(-1)?h,C_(max):55.223?15.453?g/mL,t_(1/2):1.607?1.664 h。凝胶膏剂组与口服给药组及静脉注射组主要药动学参数相比差异有统计学意义(p0.05)。TMPP相对生物利用度和绝对生物利用度分别为18.0%和10.1%。7.体内外相关性结果表明,体外累积释放百分数(Q'%)与AUC占AUC_(last)比值(R)的回归方程为y=0.9143x-0.0273(r=0.974),当自由度为4时,临界值r_(4,0.01)为0.917,回归方程相关系数rr_(4,0.01),表明TMPP凝胶膏剂体外透皮与体内吸收具有较好的相关性。结论本研究明确了TMPP适合开发成经皮制剂,初步研制的TMPP凝胶膏剂药剂学性能良好,具有一定的缓释效应,为将TMPP开发成凝胶膏剂奠定实验基础,同时为TMPP临床适应症提供新的给药途径。
【学位授予单位】：成都医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R283.6
【图文】：

标准曲线,标准曲线,储备液

色谱柱：welchrom-C18 ( 250 mm×4.6 mm，5 m) ；流动相：甲醇-水（3565，V/V，冰醋酸调 pH=3.7 0.05）；流速：1.0 mL/min；检测波长：293 nm；温：30 C；进样量：20 L。3.1.2 溶液配制标准储备液配制：精密称取 TMPP 对照品 25 mg 于 25 mL 容量瓶中，加水解并稀释至刻度，即得 1 mg/mL TMPP 标准储备液。3.1.3 线性考察精密吸取上述 TMPP 标准储备液各 20、80、100、200、400、600、800 L10 mL 容量瓶中，加水稀释至刻度，得到浓度分别为 2、8、10、20、40、60、80 g/的一系列标准溶液。按照 3.1.1 色谱条件测定。以 TMPP 浓度 C ( g/mL) 为横标，峰面积为纵坐标进行线性回归，得标准曲线为 y=35.941x+6.4376 (R2=0.999表明 TMPP 在 2~80 g/mL 范围内线性关系良好。结果见图 1-1。

变化曲线,溶解度,缓冲液,变化曲线

成都医学院药学专硕学位论文表 1-3 TMPP 在不同介质中的溶解度Table 1-3 Solubility of TMPP in different media介质溶解度（mg/mL）水 26.19生理盐水 25.63pH 8.0 缓冲液 21.32pH 7.4 缓冲液 21.95pH 6.8 缓冲液 22.34pH 5.8 缓冲液 22.83pH 4.5 缓冲液 25.58

变化曲线,缓冲液,变化曲线,位论

成都医学院药学专硕学位论文表 1-5 TMPP 在不同介质中的油水分配系数Table 1-5 Partition coefficient of TMPP in different media介质 P LogP水 14.403 1.16生理盐水 16.981 1.23pH 8.0 缓冲液 22.063 1.34pH 7.4 缓冲液 20.860 1.32pH 6.8 缓冲液 21.502 1.33pH 5.8 缓冲液 21.242 1.33pH 4.5 缓冲液 17.642 1.25

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