齐墩果酸衍生物及其光亲和探针的合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-09-02 18:57

　　齐墩果酸(oleanlic acid,OA)是一种天然五环三萜类化合物。OA经氧化得到的3-氧代齐墩果酸(3-oxo-oleanlic acid,3-O-OA),具有比OA更为优越的体外细胞增值抑制活性和更高的生物利用度。以3-O-OA为模板进行结构优化,引入药效团,有望寻找到成药性更好、活性更高的OA衍生物。本文以OA为原料,经琼斯试剂氧化合成3-O-OA,分别通过Mannich反应、Michael加成反应、Claisen-Schmidt缩合反应对3-O-OA的2位进行了修饰,引入不同的杂环、芳香环等基团,共合成了三种不同类型共14个化合物,其中有8种化合物未经报道。所有新化合物均经~1H NMR、~(13)C NMR、MS进行了结构表征。并对其中部分化合物的合成工艺进行了优化,简化反应后处理步骤,提高了反应的收率。为探究3-O-OA的28β位取代基对活性的影响,对3-O-OA及其衍生物4b、4e的28β位羧酸分别进行了甲酯化和酰胺化。以3-O-OA及其衍生物4b、4e为活性基团,设计合成了生物素化光亲和探针,得到了三个探针分子6a、6d、6c,为进一步利用探针研究OA衍生物的靶标蛋白提供了物质基础。采用人乳腺癌(MCF-7)、人肝癌(Hep G2)细胞株及人肝细胞(L-O2)对OA及衍生物的细胞抑制活性进行了评价。以先导化合物3-O-OA和进入III期临床实验的药物CDDO-Me为对照,采用MTT比色法分别测试了3-O-OA C-2位衍生物2a、3b、4a、4b、4c、4e、4f、4g、4h、4j,28β位衍生物1-1、5a、4b-1、5d及探针分子6a、6c共16种化合物的抗增殖活性。其中2a、3b、4b、4j表现出了较强的抗肿瘤细胞增殖活性,IC_(50)≤15?mol/L,相比3-O-OA抗增殖活性有了显著的提高。初步构效关系分析表明,3-O-OA的2位修饰的Mannich碱衍生物及Michael加成衍生物能够提高细胞体外增值抑制活性,部分Claisen-Schmidt缩合衍生物4a、4b、4j的细胞体外增值抑制活性也得到了较大提高。这表明了在2位引入碱性含氮取代基或是一个较为活泼的Michael受体能够提高其活性。28β位羧酸也可影响3-O-OA的抗肿瘤作用,当甲酯化时水溶性降低,并且失去活性。当引入一个Michael受体马来酰乙二胺时,其活性有一定程度的提高。而将探针的功能基团引入28β位时,化合物失去活性,这可能与化合物分子量变大\水溶性降低有关。
【学位单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R285;R284

【参考文献】