基于计算模拟方法从草药管花肉苁蓉中发现药物组合

发布时间：2020-09-08 16:50

　　神经炎症是发生在中枢神经系统中的一系列复杂而精细的炎性反应。当前针对神经炎症的治疗方案主要是单一疗法,该疗法存在很大的局限性,例如不尽人意的临床效果以及不可避免的毒副作用。有趣的是,药物组合可以克服补偿机制和脱靶效应,所以,它有可能成为未来极具前景的治疗策略。然而,基于计算模拟分析,从中草药数量庞大的天然化合物分子中发现药物组合的研究却少之又少。在之前的工作中,我们利用系统药理学的方法成功解析了中药治疗复杂疾病的机制,在这里我们将继续借助该方法从中草药管花肉苁蓉的化合物中挖掘有效的药物组合。首先,我们构建了管花肉苁蓉分子数据库,包括66种化合物以及相应的37个去糖分子,作为候选化合物。然后,通过药物相似度分析和药物靶标预测方法分别筛选出63种活性化合物以及133个直接和间接的靶点。其次,我们以化合物和靶点为对象构建化合物-靶点网络图,为组合的预测提供了一个数据集合。然后通过Probability Ensemble Approach(PEA)预测,得到打分排名前十的组合,这十组包含了12种化合物。我们将这12种化合物、相应的靶点以及靶点对应的与神经炎症相关的通路构建了化合物-靶点-通路网络,以解析三者在神经炎症生理学过程中发挥的潜在作用机制,而且我们提供了相关的实验验证。最后,我们将与神经炎症相关的病理过程整合为一个神经炎症通路,以揭示管花肉苁蓉在相关生物学过程中的治疗效果。综上所述,该方法可能为药物组合疗法的研究开辟一条有效途径。
【学位单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R284
【部分图文】：

靶点,化合物

图 1 潜在靶点基因的 GO 分析轴表示靶点基因的 GO 分析中“生物过程”的类别；x 轴表示不同组别的富集打分（P 值Figure 1 Gene Ontology (GO) analysis of potential target genesns: the y-axis shows significantly enriched ‘Biological Process’ (BP) categories in GO of thed the x-axis shows the enrichment scores of the terms (P-value≤0.05).合物-靶点网络分析情况下，可行而有效的联合疗法涵盖了具有理想动力学特性的生物活性化可以通过调节特异性靶点来平衡疾病网络。因此，我们进一步构建了一个-靶点网络来探索之间的拓扑关系。如图 2 所示，双向的化合物-靶点（C-化的方式展示了 63 种化合物和 43 个靶点之间的 482 对相互作用。我们分靶标网络中的节点的度，每个化合物的平均度为 11.209，每个靶点的平均 63 种化合物中有 38 种化合物可作用于 7 个以上的靶点，表现出潜在的协

靶点,化合物,节点大小,附注

P27 可以直接抑制凋亡通路，可以降低错误折叠蛋白带来的毒性，也可以促进神生长，可能是神经退行性疾病的重要治疗靶点。而且，Sharp，P.[64]等发现在神经6 个月 HSP27 超表达的小鼠中，运动神经元得到一定程度的修复，并且肌肉重量以及收缩速度有所改善。此外，Esposito，E.等[65]研究了毛蕊花糖苷（verbascosmol33）的神经保护作用机制，发现它可能是通过对转录因子的调控和改变基因而发挥作用，毛蕊花糖苷可以抑制大鼠胶质细胞（C6）中 NF-κB 和 MAPK 信号激活以及下游炎症因子 iNOS 和 COX-2 的表达。得注意的是，虽然网络的拓扑性向于松果菊苷（echinacoside）（mol41，Degree=7），但它是一种潜在的用于调节症以及帕金森的新型的口服活性化合物，可能会为神经炎症的临床治疗提供新的之，这些结果表明，筛选的潜在活性化合物都与神经炎症有关，可以作为预测药的数据集。

靶点,附注,粉色,化合物

29图 3 C-T-P 网络附注：粉色的边代表来自 10 对组合的化合物以及相对应的靶点之间的互作关系；蓝色的边代路以及相关的靶点之间的互作关系。节点代表化合物、靶点和通路，字母代表节点名称。Figure 3 C-T-P networkAnnotations: the link in pink is placed between a target and a compound of the 10 different drugcombinations if the compound is lighted at the target. The link in blue is placed between a target andpathway if the pathway is lighted at the target, the letters are node labels.我们还发现，管花苷 A（tubulosideA）（mol56）在 C-T-P 网络中是通过蛋白 N靶向钙离子信号通路（Calciumsignalingpathway）产生作用。众所周知，钙离子（是免疫系统中细胞通用的第二信使。Feske，S.[72]和 Bading，H.等[73]发现突触活动少或突触外 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受体信号传导加可能会导致核内钙离子稳态的失衡，促使神经退行性疾病和认知功能障碍的发且，Heakal，Y.[74]还发现 G 蛋白偶联受体的超级家族的成员靶点蛋白 NTSR1 通过

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