18β-甘草次酸通过内质网应激调控肝癌细胞凋亡和自噬的分子机制研究

发布时间：2020-09-16 09:20

　　 18β-甘草次酸(18β-Glycyrrhetinic acid,以下简称GA)是中国传统中草药甘草的重要组分,目前在临床上主要作为护肝药使用。我们主要研究GA在体内和体外的抗肝癌效应,以及探索其发挥作用的分子机制。CCK8实验验证GA可以抑制多种肝癌细胞系体外增殖的能力,细胞周期和细胞凋亡实验证明GA促进细胞周期阻滞在G0-G1期和caspase依赖的凋亡。我们运用Western blot,免疫荧光,电镜等手段验证了GA可以促进细胞发生自噬。并通过药理学抑制和干扰自噬基因的方法抑制自噬后,GA诱导肝癌细胞凋亡增加,这说明自噬可以促进肿瘤细胞的生存。通过进一步研究发现,GA诱导的内质网应激是自噬和凋亡发生的主要原因。我们重点研究未折叠蛋白反应(unfolded protein response,简称UPR)的两条通路ATF4/CHOP和IRE1α/XBP1s分别对自噬和凋亡的影响。沉默通路中的关键蛋白,结果发现GA能够通过ATF4/CHOP诱导凋亡和自噬,而IRE1α能够拮抗GA诱导的凋亡。而抑制自噬后,GA诱导的内质网应激部分被缓解。因此我们得出结论:药理学抑制自噬或者靶向IRE1α能够增强GA的抗癌作用,这为肝癌的临床治疗提供了新的思路。
【学位单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R285
【部分图文】：

自噬,简史,肿瘤病人

华中科技大学博士学位论文将新氯喹作为自噬的抑制剂应用于 I/II 期临床[19-21]。2016 年，Yoshimuri Ohsumi 因为他在自噬机制方面的研究获得诺贝尔奖[22]。2017 年研究发现抑制自噬可以克服激酶抑制剂的药物抵抗[23]。近 50 年的研究发展（如图 2.1.3），自噬终于从基础走上了临床，并可能为肿瘤病人的药物治疗带来福音

【参考文献】