香豆素类与鬼臼毒素拼合物的合成及其抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-10-08 21:58

　　本论文主要包括两部分内容:第一部分是一类4'-去甲表鬼臼和4-取代的香豆素拼合产物的化学合成及抗肿瘤活性的初步研究;第二部分是3-溴噻吩制备3-噻吩甲酸的合成工艺研究。1.香豆素是一类广泛存在于芸香科和伞形科植物中的苯骈α-吡喃酮类化合物,具有抗HIV、抗氧化、抗炎、抗血栓、抗抑郁、抗高血脂等多种生物活性。近年来发现香豆素类化合物也具有较强的抗肿瘤活性,但其本身水溶性较差、生物利用度低和作用机制仍不明确等缺点,限制了作为药物直接用于临床治疗。以鬼臼毒素为先导化合物研究开发的依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)广泛用于非小细胞肺癌等多种癌症的临床治疗。本章基于天然产物研究具有结构多样性的抗肿瘤药物,具体为利用拼合原理,以三氮唑为联结剂,设计合成了一类鬼臼毒素类和香豆素类化合物的拼合物,并采用MTT法对A549、HeLa、HepG2及LoVo四种肿瘤细胞株进行了增殖抑制活性测试。其中化合物75e的活性最高,IC_50值范围为4.9 17.48μM,对LoVo细胞表现出最好的抑制活性,IC_50=4.92μM。进一步通过细胞流式术和免疫荧光实验研究发现,与VP-16将细胞阻断在G2/M期不同,化合物75e通过调节P21和cyclingD1蛋白的表达,将LoVo细胞循环周期阻滞在G1期。但是化合物75e也表现出与VP-16相似的性质,与小牛胸腺DNA有较强的结合作用。2.3 噻吩甲酸是一种重要的化工原料和医药中间体,广泛应用于太阳能电池的光敏染料,可以明显的改善太阳能电池的光电转化效率。但是目前缺乏有效的大规模制备的合成方法。为此,我们以廉价的3 溴噻吩为原料,通过反应条件的筛选、优化,以格氏试剂和锂试剂为中间体,再与CO_2反应插入羰基,酸化成功制备3 噻吩甲酸,总收率达70%。同时发现温度和溶剂的选择是影响反应的主要因素。实验结果对进一步大规模制备3 噻吩甲酸提供了一定的实验依据。
【学位单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R284;R285
【部分图文】：

新生霉素,抗肿瘤药物,构效关系,类似物

图 1.1 新生霉素类似物抗肿瘤药物构效关系表 1.1 Cytotoxic activity against two human tumor cell linesCompoundsIn vitro Cytotoxicity（μg/ml）HepG2 MCF-75-Fu 7.9±0.17 5.4±0.2012 5.5±0.19 6.9±0.3813 8.3±0.25 7.7±0.56此外，基于香豆素母核设计的抗肿瘤活性化合物还有很多，如 Jacquot 小的化合物 14 和化合物 15，对 MCF-7 肿瘤细胞表现出良好的抑制活

酰肼,构效关系,侧链,抑制活性

学硕士学位论文香豆素类与鬼臼毒素拼合物的合成及其抗肿瘤活性并合成了香豆素的酰肼腙类衍生物 35 37。其中化合物 35 和 36 对耐药细胞 PANC1 的活性优于临床药物多柔比星。且化合物 36 也对选取的株均表现出较好的抑制活性。构效关系研究表明，6-位引入溴原子，可系列化合物的抗肿瘤活性；引入吡唑或者噻唑基团，可以提升化合G2 和 CCRF 细胞的增殖抑制活性；引入呋喃基团，可以提升化合物对 P殖抑制活性（见图 1.2）。

端粒酶,化合物,乙烯基团,醌类化合物

1.3 化合物 38 与端粒酶作用模结构修饰化酶是调节细胞周期的一个重 pThr14 和 pTyr15 氨基酸残基的醌类化合物通过对 cdc25 的抑 cdc25 为靶点设计并合成了 4-甲酰乙烯基团取代的化合物 40分别为达到 94.2±7.3 ％和 94合物 42 和 43，对 cdc25 的没有

【参考文献】