百部生物碱的全合成研究
发布时间：2020-10-10 08:40
百部生物碱是生物碱家族中的重要组成部分。在分子结构上,这类生物碱通常具有[1,2-b]吡咯并[1,2-a]氮杂卓的母核结构,并且由于在母核的多个位置有不同的取代基,从而表现出结构的复杂多样性,同时此类天然产物通常表现出抗结核、抗菌、抗真菌、抗肿瘤和抗蠕虫等多种重要的生物活性。应用有机合成的方法对此类天然产物进行合成,为进一步对百部生物碱进行深入研究及开发利用奠定坚实的基础,同时百部生物碱结构中具有独特的结构,为化学家开发新的合成方法和策略提供了丰富的思路。论文主要分为四部分:第一部分对课题的研究背景,研究思路及研究内容进行了介绍,并对近年来国内外百部生物碱的全合成工作研究进展进行总结;第二部分我们开展了天然产物parvistemonine A的合成研究。通过对parvistemonine A的结构进行逆合成分析,应用Scifinder软件对合成路线进行设计,最终以2,5-二甲氧基四氢呋喃与4-氨基丁乙酯盐酸盐为原料经12步反应完成了天然产物parvistemonine A的外消旋体全合成工作,并介绍了合成工作中的遇到的问题和解决方法;第三部分我们旨在解决上部分工作中手性中心的构建问题,对合成路线进行重新设计。最终以手性化合物L-谷氨酸为原料经过13步反应完成了天然产物parvistemonine A的不对称合成工作;第四部分我们基于以上的合成工作,尝试对天然产物bisdehydroneostemonine进行合成。完成了前期的一些工作,并对关键反应的条件进行摸索,为后续的合成奠定了基础。
【学位单位】：山西大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R284.3
【部分图文】：
药百部在临床上经常与黄芩作为配伍药对使用，如百部黄芩汤、复方百用于百日咳、肺结核、慢性支气管炎等疾病。课题组[2]前期通过研究百过程中主要活性成分变化发现，黄芩百部配伍能促进总黄酮成分提取，碱成分提取稍有减弱，但这些变化和变化规律并不明确。百部药理活性生物碱，在分子结构上，这类生物碱通常具有[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮结构，并在此母核上多个位置的取代不一样，从而表现出复杂多样性。子 Sigma 受体结合活性[3]、祛痰止咳[4]、抗花叶病毒[5]、抗肿瘤[6]、逆转[7]等生物活性。但该类化合物在植物中含量低微，限制了其进一步的研分子的全合成研究吸引了众多合成化学家的关注，也成为重点研究方向6 年，Sheng-Zhuo Huang 等[8]从细花百部中分离得到几种新的百部生物碱具有较好的生物活性，本研究利用前期发展的傅克-内酯化串联反应为关建三环基本骨架并通过一系列官能团转化完成天然产物的合成。
部科植物长时间被用作民族医药已经有上千年的历史。碱天然产物具有特征性的吡咯并[1, 2-α]氮杂环核，其结丰富的氢键供体和受体及丰富的 sp3 杂化碳中心。201了分类，主要可以分为几种类型：(1) stenine 型如 stenoamide 类型，其具有 2H-呋喃并[3, 2-c]吡咯并[1, 2-a]氮杂ne 等；(3) stuberostemospironine 类型，其具有螺丁内酯氮杂卓母核结构的 C-9 上如 tuberostemospironine， tubmine 类型，其具有环戊烯并[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮杂卓，isomaistemonine 等；(5) sparvistemoline 类型，其结构杂卓母核上有取代如 parvistemoline，sessilifoliamide 等中具有 C2-C8 氧桥的四环笼状骨架，如 stemofoline, mocurtisine 类型，具有吡咯并[1, 2-a] 氮杂嘌呤结构，如 stoni等。
2.2.1 洪然组对 stemoamide 的合成在 1992 年，徐任生教授课题组从 Stemona tuberosa Lour 药用植物中分离得到三环百部生物碱化合物 stemoamide[14]，而该药用植物长期来被用于治疗哮喘，支气管炎, 百日咳, 肺结核等疾病。目前已有大约 20 种方法报道构建 stemoamide[15]。在 2011 年，洪然研究员课题组发展的一种仿生合成策略，以 8 步反应及 37%的总收率，非常高效地完成了天然产物 stemoamide 的合成（图 2.2）[16]。该路线首先通过三甲基硅基乙炔与醛基化合物发生 1, 2-加成以 93%的收率得到炔丙醇化合物。接着 TBS 保护得到化合物 2-3，化合物 2-3 与草酰亚胺发生 SN2取代反应并发生还原反应得到关键中间体 2-4，此路线中的关键反应在于 FeCl3催化下的环化反应，最后以 86%的产率及 3:1 的非对映选择性高效地得到联烯化合物 2-5，从而高效地构建了五元环并七元环体系。脱除 TBS 保护基后，在钌试剂的催化下发生联烯的插羰基反应，快速地以 81%的产率构建了三环化合物 2-7。进一步在硼氢化钠及二氯化镍的催化下，非对映选择性发生还原反应得到天然产物 stemoamide(2-8)。
【学位单位】：山西大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R284.3
【部分图文】：
药百部在临床上经常与黄芩作为配伍药对使用，如百部黄芩汤、复方百用于百日咳、肺结核、慢性支气管炎等疾病。课题组[2]前期通过研究百过程中主要活性成分变化发现，黄芩百部配伍能促进总黄酮成分提取，碱成分提取稍有减弱，但这些变化和变化规律并不明确。百部药理活性生物碱，在分子结构上，这类生物碱通常具有[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮结构，并在此母核上多个位置的取代不一样，从而表现出复杂多样性。子 Sigma 受体结合活性[3]、祛痰止咳[4]、抗花叶病毒[5]、抗肿瘤[6]、逆转[7]等生物活性。但该类化合物在植物中含量低微，限制了其进一步的研分子的全合成研究吸引了众多合成化学家的关注，也成为重点研究方向6 年，Sheng-Zhuo Huang 等[8]从细花百部中分离得到几种新的百部生物碱具有较好的生物活性，本研究利用前期发展的傅克-内酯化串联反应为关建三环基本骨架并通过一系列官能团转化完成天然产物的合成。
部科植物长时间被用作民族医药已经有上千年的历史。碱天然产物具有特征性的吡咯并[1, 2-α]氮杂环核，其结丰富的氢键供体和受体及丰富的 sp3 杂化碳中心。201了分类，主要可以分为几种类型：(1) stenine 型如 stenoamide 类型，其具有 2H-呋喃并[3, 2-c]吡咯并[1, 2-a]氮杂ne 等；(3) stuberostemospironine 类型，其具有螺丁内酯氮杂卓母核结构的 C-9 上如 tuberostemospironine， tubmine 类型，其具有环戊烯并[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮杂卓，isomaistemonine 等；(5) sparvistemoline 类型，其结构杂卓母核上有取代如 parvistemoline，sessilifoliamide 等中具有 C2-C8 氧桥的四环笼状骨架，如 stemofoline, mocurtisine 类型，具有吡咯并[1, 2-a] 氮杂嘌呤结构，如 stoni等。
2.2.1 洪然组对 stemoamide 的合成在 1992 年，徐任生教授课题组从 Stemona tuberosa Lour 药用植物中分离得到三环百部生物碱化合物 stemoamide[14]，而该药用植物长期来被用于治疗哮喘，支气管炎, 百日咳, 肺结核等疾病。目前已有大约 20 种方法报道构建 stemoamide[15]。在 2011 年，洪然研究员课题组发展的一种仿生合成策略，以 8 步反应及 37%的总收率，非常高效地完成了天然产物 stemoamide 的合成（图 2.2）[16]。该路线首先通过三甲基硅基乙炔与醛基化合物发生 1, 2-加成以 93%的收率得到炔丙醇化合物。接着 TBS 保护得到化合物 2-3，化合物 2-3 与草酰亚胺发生 SN2取代反应并发生还原反应得到关键中间体 2-4，此路线中的关键反应在于 FeCl3催化下的环化反应，最后以 86%的产率及 3:1 的非对映选择性高效地得到联烯化合物 2-5，从而高效地构建了五元环并七元环体系。脱除 TBS 保护基后，在钌试剂的催化下发生联烯的插羰基反应，快速地以 81%的产率构建了三环化合物 2-7。进一步在硼氢化钠及二氯化镍的催化下，非对映选择性发生还原反应得到天然产物 stemoamide(2-8)。
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本文编号：2834983
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