中药制剂与化药制剂不同,制剂原料的前处理过程是中药制剂研究的关键内容,决定了中药的成药性和药效的发挥。中药前处理的本质在于最大程度精制纯化中药功效物质基础,减少服药量,便于制剂成型,进一步改善中药制剂的质量。但中药作为一个多成分/组分构成的复杂体系,物质基础不明,各成分理化性质及生物药剂学性质差异较大,一直制约着中药制剂的发展。组分结构理论认为,中药物质基础组成的是一个有序的整体,各组分间及组分内各成分之间存在特定的“量-量”关系,这种“量-量”关系我们称为组分结构,这种组成结构特征的区别是造成中药药效差异的主要原因。中药制剂多成分/组分通过整体吸收后进入机体而发挥疗效,溶解性和胃肠渗透性是影响药物吸收速率和吸收程度的两个基本因素。因此,解析中药物质基础特定组分结构特征,明确各组分整体生物药剂学性质,是组分结构中药制剂研发必经之路。墨旱莲为临床常用的补益中药之一,主要用于肝肾阴虚、须发早白、眩晕耳鸣、腰膝酸软等。墨旱莲主要成分包括香豆草醚类、黄酮类、三萜皂苷类、醌类及酚酸等多种化合物。临床上,墨旱莲已应用于肾病综合征的治疗,并取得了较好的疗效,是一味很有开发潜力的防治肾病综合征的中药。然而,由于墨旱莲防治肾病综合征的功效物质基础尚未阐明,其各组分生物药剂学性质亦不明了,很大程度上制约了其制剂研发。本课题基于组分结构理论,通过体内外药效学实验结合现代色谱技术,探究墨旱莲防治肾病综合征优效物质基础,优化组分结构构成,制备最佳组分制剂原料,并整合组分整体生物药剂学性质,采用新型纳米制剂技术进行组分剂型设计,制备高生物利用度的组分中药制剂。主要研究内容包括以下几个部分:1.墨旱莲制剂原料的优效性研究通过建立体内小鼠肾病综合征模型及体外足细胞损伤模型,分别考察不同产地的墨旱莲提取物对肾脏及足细胞的保护作用,确定药效较佳的优质原料产地;并采用HPLC对不同产地墨旱莲提取物进行组成结构进行解析,以期阐明其优效性物质基础。结果表明,墨旱莲可以显著降低阿霉素引起的小鼠尿蛋白以及血清中TG、TC、MDA含量的升高,提高小鼠血清中ALB、TP水平及SOD活力及肾脏中nephrin蛋白表达,改善肾脏病理病变。此外,墨旱莲还可以提高阿霉素致使的体外足细胞活力下降,降低细胞内活性氧水平。其疗效与产地密切相关,综合比较发现广东梅州、广西河池、福建泉州三个产地疗效较佳。HPLC分析结果显示不同产地中6种共有成分含量差异明显,上述三个产地具有相似的组分间比例,香豆草醚组分:黄酮组分:醌类组分=(18.07~18.88):(4.27~4.77):(1.00~1.49)。其中香豆草醚组分作为墨旱莲所特有的组分,亦具有相似的组分内比例,蟛蜞菊内酯:异去甲蟛蜞菊内酯=(1.80~2.44):(1.00~1.56),说明这种独特的结构特征可能是其优效性的本质。2.墨旱莲香豆草醚组分制剂原料优效性验证及组分内结构优化研究本部分为验证香豆草醚组分是否为墨旱莲防病治病的功效组分,对其进行制备和解析,通过体外足细胞损伤模型比较香豆草醚组分与原优质产地提取物的药效,并进一步通过改变香豆草醚组分的结构比例,进行组分结构优化。结果表明,给予同等生药剂量的墨旱莲提取物及香豆草醚组分均能改善阿霉素致使的体外足细胞活力下降的情况,提高nephrin蛋白表达,降低细胞内活性氧的水平。结构优化结果表明当蟛蜞菊内酯:异去甲蟛蜞菊内酯比例接近2:1时,对足细胞保护效果最好。初步验证了香豆草醚组分是墨旱莲的防治肾病的功效组分,确定了组分内最佳组成结构为蟛蜞菊内酯:异去甲蟛蜞菊内酯=2:1。3.墨旱莲香豆草醚组分整体生物药剂学性质评价及其释药单元的构建本部分针对香豆草醚组分进行整体生物药剂学性质表征,采用传统方法测定组分中各成分平衡溶解度及油水分配系数,通过采用夹角余弦法并引入质量权重系数对组分中成分的各性质进行整合表征,拟合组分的整体性质。结果表明香豆草醚组分整体溶解性能差,渗透性较好,属于Ⅱ类组分。因此,进一步采取纳米制剂手段,通过薄膜水化法制备加载香豆草醚组分的二元混合胶束。结果显示,构建的释药单元呈类球形,具有较低的粒径及Zeta电位,较高的包封率、载药量及溶解度。与组分整体在水中溶解度相比,溶解度提升超过10000倍,说明构建的香豆草醚释药单元成功的改善了组分整体溶解度。4.墨旱莲香豆草醚释药单元体内外释药行为初探为进一步评价香豆草醚释药单元整体的体外释药行为和体内相对生物利用度,我们采用透析袋法进行体外释放试验,通过测定血药浓度、绘制药时曲线计算相对生物利用度。通过引入质量权重系数及AUC暴露量贡献率分别拟合组分整体体外释放曲线及整合药代动力学分析。结果表明,与香豆草醚组分相比较释药单元具有一定的缓释效果,口服相对生物利用度提高了248.13%,说明构建的释药单元确可促进香豆草醚组分的吸收。综上所述,本课题在组分结构理论的指导下,进行了墨旱莲制剂原料优效性评价,确定了其优效产地,阐释了其优效性的物质基础本质原因。通过对其功效组分进行药效验证,并进一步进行组分结构优化确定了香豆草醚组分的最佳组成结构。通过对香豆草醚组分的整体生物药剂学性质进行整合表征,并针对其生物药剂学性质缺陷,运用纳米制剂手段进行释药单元构建。通过引入质量权重系数及AUC暴露量贡献率对香豆草醚释药单元整体释药行为进行评估。本研究为以组分为基本单元的多元释药系统的构建创造了条件,也为组分结构中药制剂的研究提供了一种思路。
【学位单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R283.6
【部分图文】：
阐明中药防病治病的物质基础，探究制剂原料优效性的本质，对于解决物料成型前处理的关键问题具有重要意义。图1 以制剂原料前处理为基础的中药制剂的发展历程Figure 1 Development of traditional Chinese Medicine preparations based on pretreatment
图 2 组分结构理论指导下的中药制剂原料物质基础示意图Figure 2 Traditional Chinese medicine preparation of raw materials under constituent structuretheory以传统道地药材为例，众所周知道地药材是临床治疗疾病的首选，是药材质佳效优的代名词[16-18]。有研究报道[19]，道地川芎中藁本内酯与芎内酯的含量低于非道地川芎，但两者比值在2.3~2.6。茅苍术道地性物质基础在挥发油中的表现主要是苍术酮、茅术醇、β-桉叶醇及苍术素呈现出的一种特定的构成比 (0.70～2.00): (0.04～0.35): (0.09～0.40): 1[20]。这些充分提示原料的优效性并不是由于其存在独特成分亦或是某一成分含量高，而是由于其存在特定的组成结构。这种组分结构从中药的系统性和整体性特点出发，揭示各要素单元之间的相互关联性和相互作用规律，这为中药制剂原料前处理及物质基础研究提供了新的思路和策略。4 以组分为基本单元的组分中药制剂将成为未来中药制剂发展的重要
前 言象，通过建立体内小鼠肾病综合征模型及体外足细胞损伤模型，并结合 HPLC 进行组成结构表征，探究墨旱莲作为制剂原料的优效性物质基础，再经由药效再评价试验进行组分结构优化，确定最佳组分/成分配比，以得到物质基础组成结构明确，药理功效与原药材相当的精制型制剂原料。通过测定其组分整体生物药剂学性质，设计相应剂型，以改善组分溶解度/渗透性缺陷，制备高生物利用度的组分释药单元，进一步从整体层面对其体内外释药行为进行初步评价。
【参考文献】
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2 刘美;程勐;闫碧涵;毛声俊;;星点设计-效应面法优化丹参酮ⅡA冻干乳的处方[J];华西药学杂志;2015年05期
3 杨秀伟;;中药物质基础研究是中药继承、发展、创新的关键科学问题[J];中国中药杂志;2015年17期
4 李金凤;高明月;王慧敏;刘巧钰;毛世瑞;;载白藜芦醇泊洛沙姆403/407混合胶束的制备及其体外性质[J];药学学报;2015年08期
5 魏平平;张振海;金鑫;徐群为;贾晓斌;;木犀草素混合胶束的制备及其抗肿瘤活性研究[J];中国药学杂志;2015年15期
6 史亚军;施俊辉;陈世彬;杨明;;基于“溶质相转移”技术的黄芩提取物鼻用亚微乳制备工艺研究[J];中国中药杂志;2015年14期
7 汪春飞;顾俊菲;封亮;贾晓斌;;多学科交叉促进创新组分结构中药制剂发展[J];中国中药杂志;2015年13期
8 严红梅;陈小云;张振海;郁丹红;贾晓斌;;基于中药组分和“组分结构”理论的中药研究模式的探讨[J];中草药;2015年08期
9 马文转;王金铃;屠鹏飞;;黄芩苷纳米胶束的制备、表征及其对MCF-7细胞抑制作用的研究[J];中草药;2015年04期
10 张英;赵宁;李洋;喇孝瑾;李继安;劳凤云;;中药复方十子代平方总多糖提取工艺的优化及分离纯化[J];中国煤炭工业医学杂志;2015年02期
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2838729
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