基于QbD理念优化苦参生物碱的分离工艺

发布时间：2020-10-14 15:07

　　 将质量源于设计(QbD)理念应用于苦参生物碱的纯化工艺,建立稳定可控的操作空间.以苦参总生物碱(TASF)、苦参碱(MT)和氧化苦参碱(OMT)的解吸量为工艺评价指标,静态吸附和解吸试验选取性能最优的大孔树脂作为纯化过程中的吸附剂,单因素和多因素显著性试验(PBD)筛选并确定关键工艺参数(CPPs),中心点复合试验(CCD)进一步优化工艺参数,建立工艺参数和工艺评价指标之间的数学模型,以此获得操作空间,在空间内、外选点,对模型及设计空间进行验证.NK-109型大孔树脂吸附性能良好,为该试验的最优树脂.上样液pH值、洗脱剂乙醇浓度和洗脱流速为该试验的显著性影响因素.关键工艺参数与工艺评价指标之间回归方程的P值均小于0.05,而失拟项均大于0.05,表明回归方程显著.在苦参总生物碱解吸量≥0.87 mg/g,苦参碱解吸量≥32.50μg/g,氧化苦参碱解吸量≥244.10μg/g的工艺指标下,设计空间为:洗脱流速≤25.0 m L/h,洗脱剂乙醇体积分数82.0%～87.0%,上样液pH值5.3～6.2.验证结果表明模型的预测能力良好,空间内的点满足工艺指标,而空间外的点无法达到生产要求,设计空间稳定.质量源于设计理念的引用可以为中药的分离纯化过程提供稳定可控的操作空间,在确定工艺指标的基础上,灵活设置工艺参数,保证产品质量可控.
【部分图文】：

洗脱过程中各因素对生物碱解吸量的影响

由图1和图2可知各因素对TASF、MT和OMT吸附量和解吸量的影响差别较大，且同一因素对3种工艺评价指标的影响也不尽相同．随着上样流速增大，提取液中的生物碱类物质不能与吸附剂充分接触，导致物质不能很好地被吸附，吸附量降低．在提取液呈酸性时，随着pH值增大，苦参中的生物碱由离子态转变为游离态，增强了物质与树脂间的作用力，使吸附量增大，但当提取液pH值呈碱性时，部分生物碱与甘草中的酸性物质发生反应，降低了提取液中的生物碱总量，导致吸附量减少．稀释倍数越大，相同体积的提取液中生物碱含量越少，导致各生物碱的吸附量也因此减少．随着洗脱液体积增大，更多的生物碱类物质被洗脱，导致解吸量升高．与上样流速相似，当洗脱流速增大时，洗脱剂与物质之间的接触时间较短，导致解吸量降低．随着乙醇浓度升高，各生物碱的解吸量呈现不同的趋势，TASF和MT的解吸量随着乙醇浓度的升高而增大，而OMT为弱极性物质，在高浓度乙醇溶液中的溶解度逐渐降低，因此其解吸量呈现先增大后减小的趋势．根据图1和图2中数据结果，结合生产成本，选定洗脱剂体积用量为60 m L，在此基础上确定其他参数的高低水平为上样流速：20.0 m L/h、40.0 m L/h；上样液pH值：4.5、6.5；上样液稀释浓度：不稀释、稀释2倍；洗脱剂乙醇体积分数：70.0%、90.0%；洗脱流速：20.0 m L/h、40.0 m L/h；设计PBD试验，筛选出关键工艺参数见表3.图2 洗脱过程中各因素对生物碱解吸量的影响

设计空间的构建由Origin和Design Expert软件完成，将Qd 1、Qd 2、Qd 3值分别设置为Qd 1≥0.87 mg/g、Qd2≥32.50μg/g、Qd3≥244.10μg/g，结果如图3、图4所示．QbD理念在模型建立的基础上，针对生产中对苦参总碱、氧化苦参碱和苦参碱含量要求的不同，可得到相应的操作空间，在操作空间内选择参数即可满足生产要求．设计空间为：洗脱流速≤25.0 m L/h，洗脱剂乙醇体积分数82.0%～87.0%，上样液pH值5.3～6.2．在操作空间内外各取一点进行验证，结果如表6所示．验证结果显示真实值与预测值十分接近，3种工艺评价指标的预测值与真实值之间的相对偏差值均小于5%，说明该模型能够很好地描述工艺评价指标和关键工艺参数之间的关系，具有良好的预测能力．空间内点的生物碱解吸量均达到工艺指标，满足生产要求，而在空间外取点，解吸量均不达标，无法满足生产需求，表明在设计空间内选择工艺参数，能够很好地达到预期目标，设计空间稳定可靠．QbD理念以生产指标为起点，根据不同的工艺评价指标，筛选出关键工艺参数，建立切实可行的操作空间，使得生产过程的效率及稳定性得到提高．图4 设计空间等高线图
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本文编号：2840828