基于物理特性参数及数学模型拟合的六味地黄丸成型过程研究

发布时间：2020-10-15 07:55

　　 目的:蜜丸是在传统剂型中被沿用至今并且仍具有广阔应用市场的剂型,其工艺流程相对简单,且蜜丸制备及成型过程中大部分工艺参数处于经验式判断阶段,主观性强,缺乏量化指标,难以控制蜜丸成型过程以及保证成型质量的稳定均一。本研究以六味地黄丸为模型药物,采用现代分析测试技术以及数学模型拟合手段,对蜜丸成型过程中各环节进行量化研究,并建立相应数学预测模型,以期为蜜丸生产过程的量化表征以及物料-丸块、丸块-丸粒物理特性参数的预测提供实验依据,对指导蜜丸制备,优化原辅料配比和提高蜜丸成型质量有促进作用。方法:本实验借助现代物性测试仪器,如旋转流变仪、质构仪、激光粒径仪等,实现中药药粉、炼蜜、中间体丸块以及蜜丸成品的物理特性参数量化表征;采用多重多元回归等现代数据分析手段,建立药粉粉体特性、炼蜜特性、丸块物理特性、及终产品丸粒物理特性的相关性,具体如下:(1)原辅料物理特性量化表征:按照传统工艺共炼制88批蜂蜜,采用流变仪判断炼蜜流体类型并对黏度进行测定;以六味地黄丸为模型药物,采用串料粉碎法按处方比例进行粉碎,采用振实密度仪、激光粒度仪、休止角测定仪对药粉粉体学特性、含水量等指标进行测定,为后期建立药粉物理性质的参数范围做准备。(2)丸块及丸粒物理特性表征:以质构仪压缩测试方法表征丸块、丸粒的物理特性。通过对质构曲线的分析、文献查阅、测试条件可行性摸索,筛选出丸块硬度、粘附性、弹性、回复性、压缩做功、正向做功、粘附性做功7个物性参数,用丸粒的硬度、粘附性、弹性、回复性、压缩做功、正向做功6个参数表征丸粒物理特性。(3)模型拟合:针对蜜丸成型过程中药粉、炼蜜、丸块、丸粒的量化物理参数,以多重多元回归分析进行模型拟合,建立预测模型,并通过拟合相关系数R2,预测残差平方和PRESS对模型优劣进行判断,检验模型预测性。(4)炼蜜黏度快速测定:采用近红外光谱分析技术测定88批蜂蜜光谱图,结合流变仪测定炼蜜黏度值,以OPUS7.5光谱定量分析软件建立黏度的定量模型以及炼蜜等级划分,并进行验证。结果:(1)原辅料物理特性量化表征:采用流变仪测定炼蜜黏度,结果与传统经验判断的嫩蜜、中蜜、老蜜黏度存在一致性,且流变仪测定蜂蜜黏度,准确性好,重复性高,可以准确量化。通过对三种粉末粒径、休止角、堆密度和松密度测定,实验表明:微粉粒径越小,粒径分布范围越集中,分布较均匀;其中休止角与药粉粒径成负相关,振实密度与松密度与粒径成正相关。通过对药粉粉体学性质的定量描述,取代主观性较强的经验式判断,为后期研究药粉特性与丸块物性参数之间的数学模型做准备。(2)丸块物理特性表征及“物料—丸块”物性数学模型建立:首先对质构仪的测定参数进行优选,根据变异系数的大小表征测定条件的优劣,筛选出最佳测定条件。而后采Plackett-Burman实验筛选蜜丸合均过程显著影响的因素,以筛选出来的显著因素为自变量,丸块硬度、粘附性、弹性等质构特性为因变量,采用全析因设计实验将以上各水平各因素进行混合,制备不同的丸块,然后对丸块的硬度、粘附性、弹性等质构特性进行测定。利用多重多元回归分析的方法建立“物料—丸块”物性数学模型,采用主成分回归和偏最小二乘回归对模型进行改进。在预测丸块物理特性模型中,丸块硬度、粘附性、弹力、回复性、压缩做功、正向做功、粘附性做功的 PRESS 分别为 0.057,0.056,0.065,0.064,0.030,0.018,0.12,拟合相关系数 R2 分别为 0.7897,0.7833,0.9651,0.7869,0.7774、0.7782、0.9166,结果表明所建模型较为稳定。(3)丸粒物理特性表征及“丸块—丸粒”物性数学模型建立:采用全析因设计实验将各因素水平进行混合,按照塑制法进行丸粒制备,然后对丸粒的硬度、粘附性、弹性等质构特性进行测定。以多重多元回归分析的方法建立“丸块—丸粒”物性数学模型。在预测丸粒物理特性模型中,丸粒硬度、粘附性、弹力、回复性、压缩做功、正向做功的 PRESS 分别为-0.1690,-0.1488,-0.1397,-0.5087,-0.0817,-0.0271,拟合相关系数 R2分别为 0.8480,0.7423,0.7332、0.7076,0.8485,0.6877,由拟合相关系数R2和预测残差平方和PRESS可知,预测模型较理想。即多重多元线性回归分析适合蜜丸生产过程中丸块、丸粒物理性质预测。(4)通过近红外光谱法以流变仪测定的黏度为湿化学值建立蜂蜜黏度定量模型。在定量模型中,校正均方根误差RMSEE为0.084,相关系数R2为99.79,内部交叉验证RMSECV为0.089,决定系数R2为99.74。验证集的RMSEP为0.085,R2为99.55,结果表明样品的预测值与实际值之间有较好的相关性,且误差较小,可以实现对炼蜜黏度的预测。炼蜜等级鉴别分析显示,不同炼蜜之间界限较明显,有明显的聚类现象,初步确定炼蜜的范围为嫩蜜:200～400mpas,中蜜:500～1900mpas,老蜜:2000～6000mpas。结论:本课题以六味地黄丸为模型药物,量化表征蜜丸生产过程中原辅料、中间体、成品的物理特性参数。采用流变仪实现以黏度为指标的炼蜜物理特性量化表征;利用激光粒径仪等客观描述药粉特性;利用质构仪表征中间体丸块、成品丸粒的物理特性。以多重多元线性回归方法建立蜜丸制备过程中物料-丸块、丸块-丸粒物性参数关联关系的数学模型。并通过近红外光谱分析建立不同等级炼蜜黏度模型,实现炼蜜黏度快速测定。通过此研究可为蜜丸工艺的经验式判断向科学量化转变提供实验依据,有利于建立蜜丸制备由模糊向精准控制的质量控制体系;预测模型的创建对指导蜜丸生产,优化原料配比和提高蜜丸成型质量具有重要的现实意义。
【学位单位】：中国中医科学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R283.6
【部分图文】：

传统蜜丸的制备工艺采用塑制法，为中药细粉加适宜的粘合剂，混合均匀，??制成软硬适中、可塑性大的丸块，再依次制丸条，分粒、搓圆而成丸粒的制丸方??法。其工艺流程相对比较简单，如图２所示。??粉碎?￣?￣ＩＩ￣?￣?ｐ｜????制?制?ｇ?ｇ??一丸一一丸一?２?—?２?—??ｉＪｈ??ｊＴＴＩ??嫩中老??蜜蜜蜜??图２．蜜丸制备工艺流程图??２．２蜜丸制备过程中注意的问题??以塑制法制备蜜丸过程中有三个关键工艺，分别为药材粉碎、蜂蜜炼制、合??坨和挤出过程。??药材粉碎：药材粉碎程度越高（即药粉越细），药粉的表面积越大，蜂蜜与??药粉混合时，药粉对蜂蜜的水分吸附量相对增加，蜜丸硬度增加；药粉含水量影??响固定蜜量，进而影响蜜丸硬度；药粉的含水量越大，蜂蜜向药粉扩散的水分越??少，蜜丸中的含水量越大，蜜丸硬度下降；药粉的含水量越少，蜜丸的硬度越大??［１Ｑ】。在粉碎过程中，同时应该根据中药材自身质地、所含化学成分、贵重与否、??使用方法等采用适宜的方法进行粉碎，通常以过１００？］２０目筛为宜，必要时采用??串料粉碎、串油粉碎等【＂］

图４．实验技术路线图??

在恒温条件下（６０°Ｃ），采用剪切速率模式对不同黏度的蜂蜜进行剪切速率扫??描测试。在剪切速率范围为１０？７０ｓ－１；应变幅度为０．１％的条件下，测定剪切速率??（／）与剪切应力（ｒ）的关系，如图１－１．??ａｉｉ?１?，．？？）???—??ｐ．－．！?？?？?ｆ?ｆ?ｒ?＾?ｆ?ｆ?＾?＾?Ｔ?＾?＾?？?１??－?，。，???ｔｊ?二．…门…＂…１－？＝ｔ＝ｔ＝｜??Ｄ?＊?？?＊?丨?Ｂ?Ｚ?？?？?＊?？?？?Ｃ?？?ｗ?ＨＪ?０?Ｓ?１０?ＩＳ?２０?艿?３０?３５?４０?４Ｓ?ＳＯ?？?６０?６Ｓ?？■?７０??＊＂?Ｓｈ？ｓ＞?Ｒａｔ＊?ｙ?＿??图１－１炼蜜剪切速率－剪切应力曲线?图１－２剪切速率与黏度的变化关系??由图１－１所示，不同黏度样品的剪切速率与剪切应力呈直线关系（正比），??符合牛顿流体流动特性曲线１８７Ｌ根据牛顿黏性定律，直线斜线的倒数为黏度，结??合图１－２，证明黏度是－个常数，不随剪切速率的变化而变化，综上所述，该实??验所炼制的小Ｎ的程度的炼蜜均为牛顿流体。??１．５．２温度对炼蜜黏度的影响??蜂密黏度随温度影响较人，该实验对温度一黏度进行考察。Ｗ定剪切速率，??采用变温模式对不Ｍ黏度的蜂蜜进行剪切速率扫描测试。在温度范丨ＩＩ为６０？８０°Ｃ；??应变幅度为０．１％的条件下，测定炼蜜黏度（；／）与温度（／’）的关系，实验结果??如图１－３．??
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 王金宝;;炼蜜药丸在医疗上的应用验方(一)[J];蜜蜂杂志;2019年06期

2 忻丁烯;吴华英;黄润香;姜旭黎;;真空炼蜜工艺条件的考察[J];中草药;1981年10期

3 孙大迪;;香事——关于“炼蜜”[J];中国集体经济;2016年23期

4 雷耀然;雷建华;;炼蜜经验一得[J];中成药;1992年05期

5 蔡金海;;刮板式真空炼蜜机组[J];医药工程设计;1987年01期

6 于夏民;张玉生;;浅析影响蜜丸制备的因素[J];中医药信息;1988年01期

7 黄金炜;李振峰;兰少红;张树本;聂凤文;;蜂蜜泡沫与蜜蜂中主要成分初探[J];中成药;1989年08期

8 王凤翔,张凤权,王月凤,蔡金梅;减压和常压炼蜜对蜂蜜成分的影响[J];中成药研究;1983年04期

9 付赛;林龙飞;刘宇灵;宋基正;邵金鑫;钟鸣;谢唐贵;李慧;;近红外光谱丸剂关键辅料炼蜜水分的快速测定[J];光谱学与光谱分析;2019年08期

10 张梅玉,杜宗涛,杜宗琪;炼蜜对蜜丸质量的影响[J];山东医药工业;1995年04期

相关硕士学位论文 前2条

1 付赛;基于物理特性参数及数学模型拟合的六味地黄丸成型过程研究[D];中国中医科学院;2019年

2 高慧丰;炼蜜炮制机理研究：美拉德反应对炼蜜炮制及其生物活性的影响[D];山东大学;2015年

本文编号：2841909