石蒜碱和丹参酮衍生物的设计合成及生物活性研究

发布时间：2020-10-30 00:40

　　 天然产物具有独特的化学结构和广泛的生物活性,是药物发现的宝库。石蒜碱和丹参酮是两类分子量较小且结构新颖的天然产物,具有广泛的生物活性和一定的成药性,并且植物资源丰富、原料易得。其中,石蒜碱是一个含有四个连续手性碳的五环并环结构。该骨架结构独特,但也同时存在溶解性质较差的问题。另外,石蒜碱具有抗肿瘤、抗菌、抗炎等多种生物活性。不过,其较强的细胞毒性成为了石蒜碱作为抗炎分子等其他先导化合物发展的障碍。相比于石蒜碱,丹参酮类天然产物的优缺点则更为鲜明。该类天然产物由于提取于传统中药丹参而得名,具有活血通经,安神宁心,祛瘀止痛等功效,在中国早已被广泛应用于动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗。如丹参酮IIA磺酸钠盐注射液早已在中国获批上市,用于治疗冠心病、心绞痛和心肌梗死等心血管疾病。尽管近年来有大量关于丹参酮的研究报道,但是其存在的水溶性差、作为抗肿瘤药物本身活性并不高、在肝微粒体中不稳定、生物利用率低和作用机制不明确等仍然是巨大的挑战。基于此,本课题的设计理念是基于天然产物的新颖结构,针对其理化性质不佳、作用靶点和机制不明确等问题,设计合成多样性衍生物库,进而探索其对相关热门靶点的作用。对于石蒜碱,我们基于其抗炎活性,一方面通过新的结构优化理念降低石蒜碱衍生物的毒性;另一方面则尝试在石蒜碱衍生物中引入活性片段,从而提高其抗炎活性,探索其对炎症相关靶点NLRP3的抑制活性,进而开发出新型的分子靶向型石蒜碱衍生物。而对于丹参酮,我们则基于本课题组前期对于丹参酮衍生物的抗肿瘤活性的研究,重点解决其生物利用度低及代谢不稳定的问题;并针对丹参酮结构的特殊性设计合成新颖的衍生物,进一步探索丹参酮衍生物和当前受关注程度较高的靶点IDO1的关系。综上,本论文的研究工作分为两个部分:第一部分:石蒜碱衍生物化合物库的构建及其细胞毒和NLRP3抑制活性研究首先,我们对石蒜碱的开环衍生化进行了研究,希望得到结构新颖的化合物。在合成过程中我们发现,对石蒜碱E环开环的同时可以得到C环开环的产物,这一开环条件比文献中报道的用溴化氰的开环方法更加安全有效,并且易于进一步衍生化。随后,我们探索出了通过改变反应条件来控制主产物的方法,得到了含氯乙基侧链的衍生物1-20a和含苄基氯的衍生物3-5。在此基础上,我们用叠氮基团取代氯原子,再通过Click反应合成了一系列三氮唑类衍生物。然而,细胞毒活性测试结果表明,所有开环化合物对KB细胞的抗增殖作用均不佳,IC_(50)值均大于20μM。开环化合物细胞毒性的丧失给予了我们提示:如果我们在开环产物中引入抗炎活性片段,则有可能提高其抗炎活性,同时降低了其细胞毒性。于是我们在石蒜碱开环结构基础上引入了NLRP3炎症小体抑制剂CY-09的活性片段,发现化合物3-24和3-25具有较好的NLRP3炎症小体抑制活性,并且其中化合物3-25显示出比阳性化合物CY-09更优的炎症小体抑制活性。这为我们在炎症小体抑制剂方面的研究提供了更加优良的先导化合物,并且提供了新的设计优化思路。第二部分:丹参酮类天然产物衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究首先,针对丹参酮骨架代谢稳定性差的问题,我们通过羰基二氟化的方法,对邻醌这一警戒结构进行修饰,设计合成了丹参酮I及其类似物的二氟化衍生物、丹参酮IIA及其类似物的二氟化衍生物和丹参酮氮杂环骨架二氟化衍生物这三个系列的化合物。我们在这些化合物的合成过程中,对氟化条件进行了进一步地优化,最终顺利完成了基于丹参酮骨架的二氟化衍生物库的快速构建。对上述合成的新化合物,我们首先测试了其对于肿瘤细胞的增殖抑制活性,结果发现:丹参酮I和丹参酮IIA及其类似物的二氟化修饰,对人结肠癌细胞HCT116和人胰腺癌细胞Capan-1的抗增殖抑制活性明显下降;而丹参酮氮杂环骨架的二氟化修饰所得化合物,对上述肿瘤细胞的增殖抑制IC_(50)值基本均小于5μM。对于我们期望改造的化合物4-52,其二氟化衍生物保持了与原型化合物水平相当的细胞增殖抑制活性。但遗憾的是,该策略并没能改善其代谢稳定性。另外,已有的文献报道,丹参酮具有一定的IDO1抑制活性。我们对新合成的丹参酮二氟化衍生物库以及课题组之前完成的丹参酮IIA衍生物库分别进行了IDO1活性的筛选,发现邻醌结构对于IDO1活性具有关键作用。随后我们筛选得到先导化合物4-53,并在此基础上进一步优化得到一系列具有迈克尔受体结构的衍生物,其中化合物4-56和4-57的活性大幅提高,IC_(50)值在0.3~0.8μM之间。
【学位单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R284;R285
【部分图文】：

第 1 章 引言1 天然产物及其衍生化1.1 天然产物及天然产物来源药物天然产物是指动物、植物和微生物体内的组成成分或其代谢产物。天然由于其独特的化学结构和广泛的生物活性被众多药物化学家关注，是药物的重要源泉之一[1]。从 1981 年至 2014 年 34 年间，有大约 51%的上市药物或间接来源于天然产物（图 1.1）[2]。近些年来，由于小分子药物的发现和困难增加，更多科学家将目光转向天然产物，相当数量的天然产物及其衍相继进入临床研究。在许多疾病领域均有成功的上市天然产物药物，尤其抗肿瘤和抗菌方面[3]。

Bendaif 等[19]报道了石蒜碱对一系列菌株的生长具有抑制作用，包括 S.reus（MIC = 0.24 mg/mL），B. cereus（MIC = 0.24 mg/mL），M. flavus（MI 0.35 mg/mL），P. aerugin（MIC = 0.24 mg/mL），En. Cloac（MIC = 0.24g/mL），S. typhim（MIC = 0.48 mg/mL）等菌株。并且，有实验[20]表明，石可抑制细菌的核酸和二氢叶酸还原酶的合成，这可能是石蒜碱的抑菌作用。（3）抗寄生虫活性有研究[21]表明，石蒜碱是抗 Plasmodium falciparum、Triboliumstaneumand 和 Aphis gossypii 最有效的生物碱。石蒜碱可以对 Triboliumstaneumand 的核苷三磷酸水解酶（NTPDase）产生抑制作用[22]，也可以导生虫细胞周期停滞[23]。另外，有文献[24-28]报道无线粒体基因组的寄生虫对碱耐药，表明石蒜碱的抗寄生虫作用依赖于线粒体基因。

已报道的石蒜碱衍生物类型总结丹参酮及其衍生物的研究进展
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 张鹏翀;;话说石蒜[J];花卉;2017年17期

2 孙嘉鼎;;石蒜资源的开发利用[J];今日科技;1987年01期

3 阮龙喜;;石蒜科植物生物碱的一些研究进展[J];中国药学杂志;1988年08期

4 孙嘉鼐;;石蒜资源的开发利用[J];中国野生植物;1988年04期

5 许荣彦;优良的地被植物——石蒜类[J];江苏林业科技;1989年04期

6 袁昌齐;刘守炉;姚淦;胡光明;;加兰他敏原料植物石蒜调查简报[J];中草药;1981年04期

7 庄维兵;刘天宇;陈默;束晓春;张鹏翀;张凤姣;;长筒石蒜×红蓝石蒜杂种‘粉蓝石蒜’的生理特性分析[J];中国农学通报;2018年27期

8 辛国松;季宇彬;于淼;魏驰;朱洪剑;;基于线粒体靶向机制的石蒜碱抗肝癌作用研究[J];中草药;2018年05期

9 李思怡;王吉锐;赖秋利;张胜娟;邵炜冬;徐志宏;;温度对石蒜绵粉蚧生长发育和繁殖的影响[J];昆虫学报;2018年10期

10 智伏英;黄芳;黄俊;郦卫弟;吕要斌;;石蒜绵粉蚧生物学特性[J];昆虫学报;2018年07期

相关博士学位论文 前1条

1 胡雪梅;1.内腔镜监测仪在宫腔镜手术中的临床应用，2.石蒜碱诱导卵巢癌和乳腺癌细胞自噬、凋亡及侵袭转移的机制研究[D];兰州大学;2017年

相关硕士学位论文 前5条

1 赵洪川;石蒜碱和丹参酮衍生物的设计合成及生物活性研究[D];中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所);2019年

2 李金峰;温度对石蒜生长节律及生理的影响[D];江西农业大学;2018年

3 李思怡;石蒜绵粉蚧的生物学和生态学特性研究[D];浙江农林大学;2019年

4 李居伟;石蒜碱抑制肺癌NCI-H460细胞增殖及Lewis肺癌小鼠肿瘤生长作用研究[D];桂林医学院;2017年

5 付卡利;中国水仙化学成分与生物活性研究[D];第二军医大学;2013年

本文编号：2861707