基于质量标志物（Q-marker）的桂栀助眠方在食蟹猴体内药动学研究

发布时间：2020-11-01 10:33

　　 目的基于中药质量标志物(Q-marker)概念,研究肉桂、栀子及两者配伍后的复方桂栀助眠方中主要成分在食蟹猴体内的药动学变化,为桂栀助眠方的Q-marker确定提供科学依据。方法建立UPLC-MS/MS方法,对桂栀助眠方配伍前后7个主要成分肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、香豆素、栀子苷、京尼平、京尼平苷酸、绿原酸在食蟹猴中的药动学行为进行比较研究。结果与肉桂、栀子单味药组相比,桂栀助眠方组食蟹猴血浆中肉桂酸、香豆素、京尼平苷酸、绿原酸的药时曲线下面积(AUC)、达峰浓度(C_(max))均显著增加;肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、香豆素消除半衰期(t_(1/2))明显降低;4-甲氧基肉桂酸、栀子苷的血药浓度达峰时间(t_(max))延长。结论配伍后桂栀助眠方能够显著改变复方中主要成分的体内暴露状态,7个主要成分可作为桂栀助眠方的Q-markers。
【部分图文】：

根据标准曲线的线性范围，选择各个化合物高、中、低3个质量浓度，加入空白血浆制成相应质量浓度的血浆样品，每个浓度6份。按照“2.6”项下的处理方法进行，同一质量浓度每隔1 h测1次，测定3次，进行日内精密度计算；每隔1天测定1次，连续测定3 d，进行日间精密度计算。测得日内精密度RSD小于10%，日间精密度RSD小于13%，准确度在86.9%～108.6%，符合生物样品分析要求。2.7.4 回收率与基质效应

桂栀助眠方由肉桂和栀子两味药食同源的药材组成，其中栀子是君药，肉桂为反佐药。栀子具有清心除烦之功，其有效成分栀子苷具有改善睡眠的作用；肉桂具有补火助阳、引火归元之功，其挥发油中的桂皮醛具有镇静作用。二者配伍可用于辅助治疗心肾不交、心火偏亢所致的失眠症[5-6]。非人灵长类动物由于其生理学和生物进化方面与人类最为相似，所得各项指标优于啮齿类动物模型（如SD大鼠等），具有重要参考价值，目前已经成为药物研究常用的动物模型[13]。本实验选择雄性食蟹猴为动物模型，分别ig给药肉桂、栀子、桂栀助眠方，分析比较组方配伍前后各主要成分在血浆中的药动学行为。结果表明：与肉桂、栀子单味给药组相比，桂栀助眠方中肉桂酸的药物最大血药浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC0～t）显著升高；同时半衰期（t1/2）明显减小，表明配伍后促进了肉桂酸的吸收并快速从体内消除。由4-甲氧基肉桂酸的药时曲线及药动学参数可以看出，配伍后该化合物的半衰期（t1/2）显著降低，而血药浓度达峰时间（tmax）明显延长，表明配伍后桂栀助眠方中该化合物的吸收速度减慢，同时促进了该化合物的体内消除，其他参数无明显变化。相比肉桂酸及4-甲氧基肉桂酸，肉桂中香豆素的变化较大，除了t1/2、MRT0～t降低以外，tmax、AUC0～t、Cmax均升高，表明配伍前后该化合物的变化较大。与桂栀助眠方相比，配伍后栀子中的栀子苷AUC0～t、Cmax、tmax均升高，表明配伍后促进了该化合物的吸收，但减缓了该化合物达到最大血药浓度的时间。而对于京尼平，由其药动学参数可知，配伍后降低了该化合物的吸收，减缓了tmax。配伍后，京尼平苷酸虽然AUC0～t及Cmax变化不大，但tmax显著降低，表明配伍促进了该化合物的快速吸收。对于绿原酸，配伍后促进了该化合物的吸收以及从体内的排泄。以上分析表明桂栀助眠方配伍前后主要成分的药时曲线、药动学参数均发生了改变，阐释了该方配伍的科学内涵。
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