柴贝止痫汤治疗耐药性癫痫的临床研究及其入血成分对KA致痫大鼠脑组织卡马西平浓度的影响

发布时间：2020-11-06 14:48

　　 耐药性癫痫因对抗痫药物(Antiepileptic Drugs,AEDs)不敏感而成为当前癫痫治疗的主要困境。近年来抗痫新药不断研发,但在改善耐药性癫痫上突破较少,这与其未能调节潜在的耐药机制有关。长期实践发现,中药添加AEDs能够提高抗痫疗效,其中本团队基于证候研究和经典方药加减化裁出的柴贝止痫汤在控制癫痫反复发作上疗效可观。观察柴贝止痫汤添加AEDs治疗耐药性癫痫的疗效和安全性,有助于探索及推广优效的临床治疗方案。进一步分析柴贝止痫汤及其入血成分对耐药蛋白、耐药基因的影响,有益于明确中药复方抗耐药性癫痫的作用机制。[目的]通过随机对照试验,评价柴贝止痫汤添加AEDs治疗耐药性癫痫的疗效和安全性;通过动物实验,观察柴贝止痫汤及其入血成分天麻素、天麻苷元、香草醛对大鼠海马P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多药耐药基因(Multi-Drug Resistance Genel,Mdrl)表达、脑组织卡马西平(Carbamazepine,CBZ)及其抗惊厥活性代谢产物卡马西平10,11-环氧化物(Carbamazepine 10,11-Epoxide,CBZE)浓度的影响。[方法]临床试验:纳入耐药性癫痫伴意识障碍的局灶发作患者并随机分为治疗组、对照组。治疗组在原AEDs上添加柴贝止痫汤,对照组在原AEDs上添加安慰剂,疗程3个月。以癫痫发作频次、50%应答率(Response Rate,RR)、完全缓解率、利物浦痫性发作严重程度量表(Liverpool Seizure Severity Scale,LSSS)评分评价发作情况;以癫痫伴发抑郁筛查量表(Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy,NDDI-E)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)-24项、汉密尔顿焦虑量表(H amilton Anxiety Scale,HAMA)评分评价伴发抑郁、焦虑症状,以成年癫痫患者生活质量量表(Quality of Life in Epilepsy,QOLIE)-89评分评价生活质量;以实验室检查及症状、体征等不良事件的发生率评价治疗的安全性。动物实验:侧脑室注射海人酸(Kainic Acid,KA)制备耐药性癫痫大鼠模型,将模型大鼠随机分为模型组、卡马西平组、柴贝止痫汤+卡马西平组、天麻素+卡马西平组、天麻苷元+卡马西平组、香草醛+卡马西平组,并设空白组,灌胃60天。采用Western Blot、RT-PCR检测海马P-gp、Mdrla/b mRNA表达,液相色谱串联质谱技术(Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)检测脑组织CBZ、CBZE浓度。[结果]临床试验1.基础资料:纳入患者67例,其中治疗组34例,对照组33例。两组在性别、现用AEDs情况上有统计学差异(P0.01,P0.05),在其他基础资料上无统计学差异。2.癫痫发作:(1)发作频次:治疗3月后治疗组发作频次低于对照组(P0.05);治疗1、2、3月后治疗组的发作减少次数高于对照组(P0.05)。(2)50%RR:治疗2、3月后治疗组高于对照组(P0.05,P0.01)。(3)完全缓解率:治疗3月后治疗组高于对照组(P0.05)。(4)LSSS评分:治疗3月后治疗组评分低于对照组(P0.05),治疗组评分下降幅度大于对照组(P0.01)。3.伴发抑郁:(1)NDDI-E、HAMD量表评估的抑郁人数:治疗3月后两组间无统计学差异。HAMD量表评分:治疗3月后两组间评分无统计学差异,治疗组的评分下降幅度大于对照组(P0.01)。(2)NDDI-E、HAMD量表评估结果具有中度一致性、无统计学差异,但与8≤HAMD20分是否评估为“抑郁”有关。4.伴发焦虑:HAMA量表评估的焦虑人数:治疗3月后两组间无统计学差异。HA MA量表评分:治疗3月后两组间评分无统计学差异,治疗组的评分下降幅度大于对照组(P0.01)。5.生活质量评分:QOLIE-89总分:治疗3月后两组间总分无统计学差异,治疗组总分升高幅度大于对照组(P0.01)。单项总分:治疗3月后治疗组在3个单项评分、1个条目总分上高于对照组(精力/疲劳、注意力、药物影响、健康的改变P0.05),治疗组在6个单项、2个条目总分的升高幅度上大于对照组(自我健康感受、工作/驾驶/社交能力、情绪状态、发作担忧P0.05;疼痛、精力/疲劳、健康的改变、整体健康状况P0.01)。6.安全性:未发现与柴贝止痫汤添加治疗相关的血常规、肝肾功能异常及其他不良事件发生。动物实验1.海马P-gp表达:与空白组比较,模型组、卡马西平组升高(P0.01);与模型组比较,卡马西平组升高但无统计学差异,柴贝止痫汤+卡马西平组降低(P0.05);与卡马西平组比较,柴贝止痫汤+卡马西平组、天麻素+卡马西平组、天麻苷元+卡马西平组降低(P0.01,P0.05,P0.05);与柴贝止痫汤+卡马西平组比较,香草醛+卡马西平组升高(P0.05)。2.海马Mdr1a/b mRNA表达:与空白组比较,模型组Mdr1a mRNA表达升高但无统计学差异、Mdr1b mRNA表达升高(P0.05),卡马西平组Mdr1a/b mRNA表达升高(P0.01,P0.05);与模型组比较,卡马西平组Mdr1a/b mRNA表达升高但无统计学差异;与卡马西平组比较,柴贝止痫汤+卡马西平组、天麻苷元+卡马西平组Mdr1 a/b mRNA表达降低(P0.01,P0.05;P0.05);与柴贝止痫汤+卡马西平组比较,天麻素+卡马西平组Mdr1a/b mRNA表达升高(P0.05),香草醛+卡马西平组Mdr1b mRNA表达升高(P0.05);与天麻苷元+卡马西平组比较,香草醛+卡马西平组Mdr1 b mRNA表达升高(P0.05)。3.脑组织CBZ、CBZE浓度:CBZ浓度:各组间无统计学差异。CBZE浓度:与卡马西平组比较,柴贝止痫汤+卡马西平组、天麻苷元+卡马西平组CBZE浓度升高(P0.05);与柴贝止痫汤+卡马西平组比较,天麻素+卡马西平组CBZE浓度降低(P0.05)。脑内CBZ、CBZE浓度由高到低均依次为柴贝止痫汤+卡马西平组、天麻苷元+卡马西平组、香草醛+卡马西平组、卡马西平组、天麻素+卡马西平组。[结论]1.添加柴贝止痫汤治疗耐药性癫痫伴意识障碍的局灶发作患者可减少发作频次,降低发作严重程度,改善伴发的抑郁、焦虑症状,从而提高生活质量,临床应用安全、有效。2.柴贝止痫汤及其入血成分天麻苷元可增加海人酸致痫大鼠脑内CBZE浓度,下调海马P-gp、Mdr1a/b mRNA表达可能是其作用机制之一。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R285.5
【部分图文】：

?研宄结果??１病例入组及完成情况（图１）??试验共纳入患者７１例，其中治疗组３６例，对照组３５例。试验共脱落患者３例，??剔除患者１例。其中治疗组脱落２例，原因为外地就医困难和电话无法接通，对照组脱??落１例，原因为电话无法接通，对照组剔除１例，原因为更换治疗方案采用迷走神经刺??激治疗。??廿ｒ?－１月「??基??ｍ?ｎＢ?｜签署知情同意｜治疗组ｎ＝３６?｜共纳入患者??：０月－｜收集基＿期资料丨对照组ｎ＝３５?｜?ｎ＝７１??试?川－??＞?｜治疗组脱落２例??验＿?对照组脱落１例??期?２月＿?｜对照组剔除１例??Ｌ?３月－?—完整资料?｜治疗组ｎ＝３４?｜共纳入患者??收集?丨对照组ｎ＝３３丨?ｎ＝６７??图１病例入组及试验完成情况??２患者基础资料对比??２．１性别、年龄、婚姻状况、文化程度对比（表１）??在性别方面，试验最终纳入男性患者４３例，女性患者２４例，其中治疗组男性１６??例、女性１８例，对照组男性２７例、女性６例。采用卡方检验，结果显示两组在性别上??差异具有统计学意义（＃＝８．８０１，？＜０．０１）。??在年龄方面，两组患者的年龄呈非正态分布，治疗组年龄范围为丨６岁？８０岁，对??照组年龄范围为１６岁￣６１岁。采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验

３疗效指标??３．１主要疗效指标??３．１．１癫痫发作频次（表２、图２）??整体比较：发作频次为重复测量设计数据，采用重复测量的方差分析对两组患者的??发作频次进行整体对比。本数据不满足Ｍａｕｃｈｌｙ球形假设，故采用多元方差分析（Ｐｉｌｌ??ａｉ’ｓ?Ｔｒａｃｅ）或校正后的一元方差分析（Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ－Ｇｅｉｓｓｅｒ）。结果显示，两组患者的发??作频次在时间、时间与分组的交互作用上整体差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５），??在分组上整体差异无统计学意义，提示两组患者的发作频次随着治疗时间的延长出现明??显差异，这种差异和两组治疗方案的不同有关。??３０??

果显示治疗１月、２月、３月后治疗组的发作减少次数高于对照组，差异有统计学意义??（尸?＜０．０５）。??３．１．２癫痫发作５０％ＲＲ?（表３、图３）??组内比较：采用配对卡方检验对比治疗组和对照组不同时间点间的５０％ＲＲ差异，??结果显示治疗组治疗２月后与治疗１月后的５０％ＲＲ差异无统计学意义，治疗３月后较??治疗１月、２月后的５０％ＲＲ升高，差异具有统计学意义（尸＜０．０１）；对照组治疗１月、??２月、３月后的５０％ＲＲ之间差异无统计学意义。??组间比较：采用卡方检验对比不同时间点上两组间的５０％Ｒ＿Ｒ，结果显示治疗］月??后两组间５０％ＲＲ差异无统计学意义；治疗２月、３月后治疗组５０％ＲＲ高于对照组，差??异具有统计学差异（ｐ＜〇．〇５，Ｐ＜〇．〇ｌ）。??表３治疗组与对照组癫痫发作５０％应答率比较（例，％）??组别?治疗丨月后?治疗２月后?治疗３月后??治疗组（《＝３４）?１４?例（４１．１８％）?１９?例（５５．８８％）?２８?例（８２．３５％）??对照组（》＝３３）?１１?例（３３．３３％）?９?例（２７．２７％）?１０?例（３０．３３％）??Ｐ?０．４４０
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本文编号：2873280