丹皮酚衍生物的合成及其生物活性研究

发布时间：2020-11-18 06:58

　　 癌症是一种威胁人类生命安全的重大疾病,目前还没有有效的治疗药物,寻找选择性强、高效、低毒的新型抗肿瘤药物一直是人们关注的焦点。丹皮酚又被称为牡丹醇或牡丹酚,是传统中药牡丹皮和徐长卿的有效成分,具有良好的抗肿瘤药理活性。而含有1,2,3-三氮唑结构的化合物在医药、农业、工业等领域都有广泛的应用,本文以丹皮酚为先导物,通过CuAAC反应,设计合成了一系列新型丹皮酚Schiff碱链接1,2,3-三氮唑衍生物,并将该类化合物进行了生物活性研究。本论文的主要研究内容如下:一、利用药物化学亚结构拼接原理,通过CuAAC反应得到了10种新型丹皮酚Schiff碱链接1,2,3-三氮唑衍生物。并通过对铜盐、反应溶剂、反应温度的筛选,得到最优的反应条件:1.0 mmol丹皮酚,2.0 mmol炔丙胺,2.0 mmol苯基叠氮,10 mol%Cu(OAc)_2·H_2O,20 mol%抗坏血酸钠,DMSO为溶剂,70℃反应。反应可以顺利进行,收率也较好。二、深入探究了两步一锅法合成丹皮酚Schiff碱链接1,2,3-三氮唑的反应中,丹皮酚Schiff碱中间体转化的产物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS、HSQC、HMBC、Dept 135等推测了其结构,进一步用单晶证实了产物的结构。然后对碱催化丹皮酚生成丹皮酚并七元环的反应进行了条件优化,开发了一种合成氧氮杂环化合物的简单、高效的新方法。三、采用抑菌圈法对所合成的丹皮酚Schiff碱链接1,2,3-三氮唑衍生物进行了抗细菌和抗真菌活性测试。结果显示,化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌这两种细菌无明显的抑制活性,对番茄灰霉和轮枝真菌这两种真菌的抑制活性相对较好,且对番茄灰霉的抑制作用强于轮枝真菌,这对新型抗菌剂的筛选和研究具有重要的意义。最后,我们通过计算机模拟把合成的丹皮酚Schiff碱链接1,2,3-三氮唑衍生物同4PK5 IDO蛋白相对接,进行了活性预测,结果显示,化合物全部具有潜在的抑制IDO蛋白的抗肿瘤活性,然后我们通过MTT比色法对化合物进行了体外抗人宫颈癌细胞Hela,人肺癌细胞A549,人肝癌细胞HepG2,和人胚肾细胞293T活性测试,结果显示,大部分样品对人肺癌细胞A549的增长有一定的抑制作用,这为新一类抗肿瘤药物的探索和研究提供了方向。
【学位单位】：河南师范大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R284;R285
【部分图文】：

化合物1-1的1HNMR图

图 2-5 化合物 1-1 的13C NMR 图化合物 1-2(E)-5-methoxy-2-(1-(((1-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)imino)ethyl)phenol:brown solid; mp 127-129 °C; IR (KBr) (vmaxcm-1): 3131, 2920, 2360, 2341, 1609, 1558, 15171457, 1398, 1337, 1293, 1209, 1043, 814;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H,triazole), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz,2H, Ar-H), 6.37 (s, 1H, Ar-H), 6.31 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H, Ar-H), 4.95 (s, 2H, CH2), 3.79 (s,3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3).13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 172.8, 168.9,164.1, 146.0, 138.9, 134.7, 132.3, 130.2, 129.8, 120.5, 120.0, 105.9, 102.0, 55.3, 43.9, 21.1,14.8. HR MS: m/z Calcd for C19H20N4O2(M + H)+337.1659, found 337.1652.

化合物1-2的1HNMR图
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本文编号：2888446