冬凌草甲素抑制NLRP3炎症小体并缓解相关疾病的作用及机制探究

发布时间：2020-11-21 13:27

　　 NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC以及pro-caspase-1组成的多聚蛋白复合物。活化的NLRP3炎症小体可以促进caspase-1的活化,介导IL-1β以及IL-18的成熟和分泌,进而促进炎症反应。NLRP3炎症小体不仅能识别外源病原相关分子模式(PAMPs),如真菌酵母聚糖,而且能够识别内源危险相关分子模式(DAMPs),如尿酸盐结晶、胆固醇结晶、β淀粉样肽、不饱和脂肪酸以及神经酰胺等。由于NLRP3炎症小体的活化剂多种多样,关于NLRP3炎症小体活化的具体机制还不清楚,目前有三种假说:钾离子外流假说、活性氧产生假说以及溶酶体破碎假说。NLRP3炎症小体活化失调会导致许多疾病发生,如痛风、动脉粥样硬化、神经退行性疾病和2型糖尿病等。目前发现一些NLRP3炎症小体抑制剂能够对NLRP3炎症小体相关疾病起到一定治疗效果,但是作用方式不够直接,而是通过一些上游信号通路起作用,副作用未知,应用前景不明。而除了通过抑制NLRP3炎症小体相关上游信号抑制炎症小体活化之外,还可以直接靶向NLRP3炎症小体组份进而影响NLRP3炎症小体组装,而ASC和pro-caspase-1不仅在NLRP3炎症小体中起作用,在其他炎症小体活化过程中也起着至关重要的作用。所以特异性靶向NLRP3是抑制NLRP3炎症小体相关疾病的最佳选择。已经有文献报道CY-09可以直接与NLRP3结合,通过抑制NLRP3 ATP酶活性进而抑制NLRP3炎症小体的组装,达到治疗NLRP3相关疾病的效果。但由于CY-09是一种人工合成的小分子,其应用前景还需要进一步确定。冬凌草是一种传统中药,广泛用于治疗各种炎症性疾病,近代研究发现其对癌症也有一定治疗效果。冬凌草甲素是冬凌草的主要成分之一,其能够通过诱导细胞凋亡、细胞周期停滞等来行使抗癌的功能。目前已有文献报道,冬凌草甲素能够通过抑制NF-1κB、MAPK信号通路来抑制炎性细胞因子如IL-6、TNF-α分泌,并且对一些炎症疾病如结肠炎、败血症以及阿尔兹海默症具有良好的保护作用。虽然已经发现冬凌草甲素具有抗炎功能,但是其作用靶点以及作用机制还不清楚。本研究发现冬凌草甲素能够通过碳碳双键与NLRP3 NACHT结构域中279位半胱氨酸共价键结合,影响NLRP3-NEK7相互作用,干扰炎症小体组装,进而抑制炎症小体活化。并且发现对于NLRP3炎症小体相关疾病如腹膜炎、关节炎以及2型糖尿病有良好的治疗效果。本研究阐明了冬凌草甲素的抗炎机制,它能够靶向结合NLRP3以抑制NLRP3炎症小体活化,从而行使抗炎功能,并且对于NLRP3炎症小体相关疾病有良好的治疗效果,可以作为一种治疗相关疾病的候选药物。
【学位单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R285
【部分图文】：

在适应性免疫细胞上也有表达。模式识别受体主要分为以下几大类：位于胞膜??上的Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）、Ｃ型凝集素受体（ＣＬＲｓ），位于细胞内的ＡＩＭ２样受??体（ＡＬＲｓ）、Ｒ丨Ｇ样受体（ＲＬＲｓ）以及ＮＯＤ样受体（ＮＬＲｓ），如图１．１所示。??ｍｍｍｍ??—＾?＼??ｍｏｃｈｏｎ＾?Ｖ—，??Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ??图１．１模式识别受体分类及成员（Ｔｈｏｍａｓ?ａｎｄ?Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，?２〇ｌ３）??注：ＰＲＲｓ主要分为ＴＬＲｓ、ＣＬＲｓ、ＮＬＲｓ、ＲＬＲｓ以及其他模式识别受体，不同的模式??识别受体行使不同的功能。??ＴＬＲｓ是一种进化高度保守的模式识别受体，目前在哺乳动物中共发现１２??１??

１．２．?１?ＮＯＤ样受体的结构与分类??ＮＬＲｓ是一种重要的胞内模式识别受体，目前在人中共有２３个家族成员，??根据其结构的不同，又分为了五个亚家族，具体见图１．２。ＮＬＲｓ是一类多结构??域蛋白家族，由Ｎ端的效应结构域、Ｃ端的富含亮氨酸重复序列（ＬＲＲ）以及??位于中间的ＮＯＤ结构域组成，Ｎ端结构域有：半胱天冬酶募集结构域（ＣＡＲＤ）、??热蛋白结构域（ＰＹＤ）、酸性结构域（ａｃｉｄｉｃ?ｄｏｍａｉｎ）和杆状病毒抑制重复序列??结构域（ＢＩＲｓｈＮＯＤ结构域主要介导蛋白之间的寡聚，Ｎ端的ＣＡＲＤ或者ＰＹＤ??结构域可以通过与其他包含ＣＡＲＤ或者ＰＹＤ结构域的蛋白发生相互作用，进??而介导信号向下游传递，ＣＡＲＤ和ＰＹＤ结构域属于死亡结构域超家族，跟凋亡??以及炎症有密切关系，Ｃ端的ＬＲＲ结构域主要介导对ＰＡＭＰｓ的识别（Ｆｒａｎｃｈｉ?ｅｔ??ａｌ．，?２００９）。??３??

１．４．?２?ＮＬＲＰ３炎症小体的活化与调控??在体外的研宄过程中一般认为ＮＬＲＰ３炎症小体的活化需要两个过程：预刺??激以及活化过程（图１．５）。预刺激的过程主要是活化ＮＦ－ｋＢ信号通路，引起??ｐｒｏ－ＩＬ－ｌｐ?以及?ＮＬＲＰ３?的表达上调（Ｂａｕｅｒｎｆｅｉｎｄ?ｅｔ?ａｌ．，?２００９）。许多?ＴＬＲｓ?以及??ＮＬＲｓ的配基都可以用来预刺激细胞。第二过程主要是由ＮＬＲＰ３炎症小体的刺??激剂通过一系列级联信号导致炎症小体的活化，因为ＮＬＲＰ３炎症小体刺激剂的??多样性，现在关于ＮＬＲＰ３炎症小体活化的具体机制还不清楚（Ｈｅ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１６ａ）。??随着研宄的深入，发现炎症小体活化过程中预刺激信号不只是介导??ｐｒｏ－ＩＬ－ｌｐ以及ＮＬＲＰ３的表达上调。有研宄表明预刺激１０分钟就可以引起炎症??小体的活化，而这么短的刺激时间不足以诱导ＮＬＲＰ３表达的上调（Ｓｃｆｉｒｏｄｅｒ?ｅｔ?ａｌ．，??２０１２）。另外有研究发现预刺激过程中ＮＬＲＰ３会存在泛素化以及磷酸化水平的??变化（Ｐｙ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１３；?Ｓｏｎｇ?ｅｔ?ａｌ．，２０１７ｂ）。关于预刺激的作用还需要进一步探究。??１１??
【参考文献】

相关期刊论文 前3条

1 马征;胡春生;张莹莹;;冬凌草水提物治疗慢性咽炎的临床疗效及其安全性初步研究[J];中南大学学报(医学版);2011年02期

2 郭萍;李玉山;郭远强;;冬凌草化学成分和药理活性研究进展[J];药物评价研究;2010年02期

3 陈穗;刘家荣;张汉东;;Efficacy of Rabdosia Rubescens in the Treatment of Gingivitis[J];Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences);2009年05期

本文编号：2893070