特异性靶向Nur77的雷公藤红素衍生物的发现及活性研究

发布时间：2020-12-12 22:18

　　核受体是一类重要的转录因子超家族,在许多生理和病理过程中参与调控。孤儿核受体Nur77在细胞的凋亡、增殖、自噬、代谢等过程中发挥着重要作用,也被发现是癌症、新陈代谢和炎性疾病发生发展过程中的一个关键调节子。自噬是维持细胞生存和体内稳态重要的调节机制。线粒体自噬是一种选择性自噬,细胞通过这种选择性过程来清除受损线粒体。自噬能调节免疫和炎症反应,在炎症发生过程中,对功能障碍或受损线粒体的选择性清除,是维持有效免疫应答的一个重要机制。雷公藤红素是从雷公藤植物根部分离出的一种具有强效抗炎活性的三萜奎宁甲基化物,是与青蒿素齐名的极具潜在的新药开发价值的传统药物。作为一个强效抗炎药,雷公藤红素的治疗效果在多种疾病领域得到探究,包括类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、哮喘和癌症,此外还被发现具有强效抗肥胖活性。因此寻找介导雷公藤红素药用疗效的相关靶点至关重要,但雷公藤红素介导抗炎作用的直接作用靶点及通路尚不明确。我们实验室近期发现Nur77是介导雷公藤红素抗炎作用的直接靶点,并报道揭示了一个全新的依赖Nur77的线粒体自噬机制:雷公藤红素促使Nur77从核内迁移至由持续炎性刺激引起的受损线粒体上,与TRA... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：79 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１核受体的基本结构由Ｂｏｇｈｏｇ２绘制并发布于ＷＩＫＩＰＥＤＩＡ??

域、ＤＮＡ结合域（ＤＢＤ?）、铰链区、配体结合域（ＬＢＤ?）和Ｃ末端结??构域。但是Ｎｕｒ７７的Ｎ末端Ａ／Ｂ域与其他核受体有较大差别，并且Ｎｕｒ７７??具有一个与普通核受体ＬＢＤ不同的非经典ＬＢＤ区域（图２）：大多数核受??体ＬＢＤ区域具有一个疏水性的凹槽以募集转录激活因子或转录阻遏因子，但??Ｎｕｒ７７的ＬＢＤ区域无经典的配体结合口袋和共激活因子结合位点，是亲水的??［１９］。虽然Ｎｕｒ７７是孤儿核受体，没有内源性的配体，但是越来越多的外源性??激活／抑制配体已被发现。??８??

?ＲｅｌＢ以及ｃ－Ｒｅｌ?），其在细胞的生存、分化、增殖、免疫和炎症等多个??方面起重要作用。在上皮细胞中，ＴＮＦａ能快速诱导Ｎｕｒ７７表达上调，并能??附加的引起一个对ＮＦ－ｋＢ的负反馈调节（图４）?［３５］，从而起到对炎症的抑制??作用。而在ＬＰＳ诱导的败血症中，Ｎｕｒ７７的存在则是败血症的诱因，其和Ｐ３８??蛋白的相互作用对炎症是正反馈的，通过抑制Ｎｕｒ７７与Ｐ３８的相互作用可以起??到对炎症的抑制作用［３６］。从Ｎｕｒ７７在炎症中既有正反馈又有负反馈可以看出，??１１??


本文编号：2913372