以核受体Nur77为靶点的雷公藤红素衍生物的设计、合成及生物学活性评价

发布时间：2020-12-16 12:06

　　孤儿核受体Nur77作为核受体超家族中的重要一员,目前还未有报道指出其具有内源性配体。Nur77在肿瘤的存活、增殖以及转移中发挥重要作用,在一些抗肿瘤药物的作用下,可诱导Nur77蛋白的持续表达,导致肿瘤细胞的凋亡。天然产物雷公藤红素（Celastrol）,提取于传统中草药雷公藤的根茎,是一种五环三萜类化合物。本课题组在前期研究中发现雷公藤红素可靶向Nur77,引起下游信号通路的作用,起到抗炎、促进细胞凋亡等作用。本课题以Nur77为靶点,雷公藤红素为配体,通过计算机模拟分子对接研究雷公藤红素与Nur77的结合模式,采用传统合成方法合成了一系列雷公藤红素衍生物,其结合结果印证了分子对接模拟的结合模式:分子两端的极性基团对二者结合的重要作用。同时通过结构改造的衍生物XS-0284达到了更好的靶向抗炎、抗肿瘤作用,并降低由雷公藤红素自身结构特性引起的毒副作用以及解决其水溶性差等阻碍其成药的理化性质问题,并且化合物可在维持结合能力（Kd = 386 nM）基本不变的前提下大大降低了细胞毒性,并且保持雷公藤红素原有的抗炎活性。同时在合成研究过程中,发展了雷公藤红素与吲哚在C6位加成的方法学:在... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：110 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图４已发现的雷公藤红素分子祀点（图来自文献６８）??

针对靶点Ｎｕｒ７７的雷公藤红素衍生物的设计??第二章针对朝点Ｎｎｒ７７的雷公藤红素衍生物的设计??由于孤儿核受体Ｎｕｒ７７目前没有发现内源性配体，并且从目前发现源性配体结合Ｎｕｒ７７的蛋白质晶体结构中，己经发现了?３个不同的（分别为Ａ／Ｂ／Ｃ三个位点）。由于雷公藤红素与孤儿核受体Ｎｕｒ７７晶体衍射还未获得，就目前的研究结果来看，我们还不能确定雷公Ｎｕｒ７７的具体结合位点以及结合模式。因此，我们首先需要从计算角度评估雷公藤红素与Ｎｕｒ７７的结合，为我们下一步研究结合模式研究依据。??

拟的角度评估雷公藤红素与Ｎｕｒ７７的结合，为我们下一步研究结合模式提供??理论研究依据。??勝藤：＾??Ｗ?Ｗ?ＣｓＷ??图５?Ｎｕｒ７７配体结合域３个不同结合位点晶体结构??通过对Ａ、Ｂ、Ｃ三个结合位点空间结构的分析，我们发现Ｂ位点空间比较??狭小，雷公藤红素分子占用空间较大，不容易稳定结合到狭小的空间中，所以我??们的研宄主要集中在Ａ、Ｃ两个位点。??＿?ａｊ????，?－ｊｐ｜?？??


本文编号：2920116