靶向TEAD-YAP复合物的天然产物发现及作用机制研究
发布时间：2020-12-28 02:59
Hippo信号通路是细胞抑制性生长通路,通过抑制细胞过度增殖、促进细胞凋亡来调节组织再生和器官的大小,对早期胚胎发育、器官大小控制及再生、组织稳定性维持均起到关键作用。过去二十年中,众多研究发现Hippo信号通路的异常与包括恶性肿瘤在内的等多种疾病密切相关。YAP蛋白是该通路中最核心的效应分子,在Hippo通路异常时,YAP进入细胞核内与TEADs形成异源二聚体复合物激活下游基因转录。己有报道的TEAD-YAP抑制剂存在分子机制不明确、活性弱、成药性差等劣势,都处于临床前研究阶段。因此,靶向TEAD-YAP的小分子抑制剂的发现与设计仍是亟待解决的热点研究方向。论文第二、三章,我们首先建立并优化基于荧光偏振技术的靶向TEAD1-YAP相互作用抑制剂高通量筛选平台,在此基础上对实验室自建的天然产物库进行筛选。接着利用AlphaScreen、核磁共振、表面等离子共振等技术,对筛选得到活性较好的化合物进行了假阳性排除与结合实验验证,最终选择非共价苗头化合物DCTEF 1进行进一步表征。我们发现DCTEF 1结合在TEAD1棕榈酸底物口袋,并抑制TEA...
【文章来源】：南京中医药大学江苏省
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．２?ＹＡＰ和ＴＥＡＤ１蛋白序列示意图??
图１．６药物共价结合历程
度ＥＣ５Ｇ等参数，难以真正体现其真实效应和安全性，因此采用传统的指标评价??共价型药物可能会引起错误判断。??图１．６药物共价结合历程。Ｎｕ：?ＯＨ、ＳＨ等亲核基团；Ｅ：亲电基团??大多数药物靶点是蛋白质，其结构中的羟基、巯基等官能团本质上作为亲核??反应基团。共价结合药物在化学结构中含有亲电官能团，如Ｍｉｃｈａｅｌ受体（丙烯??酰胺、炔烃、磺酰胺、氰基丙烯酰胺等）、卤素、环氧、羰基、异氰基等结构，可??作为亲电“弹头”，与蛋白中亲核基团相互反应形成共价键，常见的药物与蛋白??共价反应类型主要有：酰化反应、烧基化反应、Ｍｉｃｈａｅｌ加成、二硫键化、Ｐｉｎｎｅｒ??反应等。根据靶点结合位点的特殊性质，药物与反应位点形成不同的共价键，在??设计共价型弹头时，有诸多可供选择的亲电反应基团［９？。??Ｒ?人々、、Ｒ：Ｓｖ＾、、?ｒ＾／Ｎ°２?Ｒ?人产??ＣＮ??ｒＡ＾ｘ?ｒＡ?ｒ?為Ｚｎ?ｒ』、ＬＧ??Ｘ：Ｆ?ｏｒ?Ｃｌ?ＬＧ：Ｓ－，Ｓｅ－??图１．７常见活性反应官能团——“弹头”??１３??
本文编号：2943008
【文章来源】：南京中医药大学江苏省
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．２?ＹＡＰ和ＴＥＡＤ１蛋白序列示意图??
图１．６药物共价结合历程
度ＥＣ５Ｇ等参数，难以真正体现其真实效应和安全性，因此采用传统的指标评价??共价型药物可能会引起错误判断。??图１．６药物共价结合历程。Ｎｕ：?ＯＨ、ＳＨ等亲核基团；Ｅ：亲电基团??大多数药物靶点是蛋白质，其结构中的羟基、巯基等官能团本质上作为亲核??反应基团。共价结合药物在化学结构中含有亲电官能团，如Ｍｉｃｈａｅｌ受体（丙烯??酰胺、炔烃、磺酰胺、氰基丙烯酰胺等）、卤素、环氧、羰基、异氰基等结构，可??作为亲电“弹头”，与蛋白中亲核基团相互反应形成共价键，常见的药物与蛋白??共价反应类型主要有：酰化反应、烧基化反应、Ｍｉｃｈａｅｌ加成、二硫键化、Ｐｉｎｎｅｒ??反应等。根据靶点结合位点的特殊性质，药物与反应位点形成不同的共价键，在??设计共价型弹头时，有诸多可供选择的亲电反应基团［９？。??Ｒ?人々、、Ｒ：Ｓｖ＾、、?ｒ＾／Ｎ°２?Ｒ?人产??ＣＮ??ｒＡ＾ｘ?ｒＡ?ｒ?為Ｚｎ?ｒ』、ＬＧ??Ｘ：Ｆ?ｏｒ?Ｃｌ?ＬＧ：Ｓ－，Ｓｅ－??图１．７常见活性反应官能团——“弹头”??１３??
本文编号：2943008
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