阿魏酸衍生物的设计、合成及抑制乙酰胆碱酯酶的构效关系研究

发布时间：2021-01-05 04:56

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年人常见的中枢神经系统退行性疾病,尽管关于其发病机制有多种学说并存,但其治疗药物仍以乙酰胆碱酯酶抑制剂（ACh EI）为主。但目前市场上的ACh EI存在肝毒性、心血管不良反应、胃肠道反应等缺点。因此寻找新的乙酰胆碱酯酶抑制剂依然具有良好的研究价值和前景。从天然产物中寻找抗老年痴呆新药是近些年的药学研究热点之一。其中有中医复方的研究、单味中药的研究,亦有单体成份的研究。在前期研究中,我们发现一系列以查耳酮为骨架的叔胺衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用,其作用除与叔胺基团有关外,可能还与其不饱和酮结构相关。为进一步证实和发展我们的科学发现,我们选取同样具有ɑ、β不饱和酮结构的阿魏酸为研究对象。阿魏酸是一种在植物中广泛存在的活性成份,如:谷壳、中草药川芎、升麻和当归等中药即含有阿魏酸。川芎能可治疗头风头痛、风湿痹痛等症。升麻可治疗头痛寒热、斑疹不透、中气下陷等。当归气有补血和血之功。三味中药虽然功效各有不同,但其共同的化学成份阿魏酸对其药效可能均有一定的贡献。老年痴呆系脑神经系统疾病,神经功能的正常维护有赖于血液的供应。因此,中... 

【文章来源】：湖南中医药大学湖南省

【文章页数】：204 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

乙酰胆碱及临床使用的部分乙酰胆碱酯酶抑制剂2天然来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂

部分天然产物改造的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构

5图1.3 部分查耳酮叔胺衍生物通过研究上述化合物的活性数据发现，以吗啉环取代的衍生物活性最低，而吡咯、哌啶或二甲胺基取代的衍生物活性相对较高。随着叔胺取代基与骨架之间的连接碳链长度的变化，活性亦会产生变化。在含氟查耳酮的研究中发现，对位氟取代的化合物不但活性高于邻、间位取代的，其对乙酰胆碱酯酶的选择性也高于二者。我们选择活性相对较好的化合物采用小鼠进行了初步的药动学研究，发现在三十分钟内均能不同程度地透过血脑屏障（数据暂未发表）。为考察所合成的化合物对乙酰胆碱酯酶作用的特异性，我们还测定了其对羧酸酯酶的作用。发现阳性对照药利斯的明对羧酸酯酶的半数抑制浓度（IC50）约为31.1μmol/L, 多奈哌齐的IC50约为395μmol/L。而我们实验组前期所有合成的大部分化合物在500μmol/L浓度下对羧酸酯酶的抑制率均未超过10%，几乎无抑制作用（数据暂未发表）。因此，可初步认为我们所设计合成的查耳酮类叔胺衍生物对乙酰胆碱酯酶作用的特异性相对较高

【参考文献】：
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硕士论文
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本文编号：2958064