计算机辅助设计与合成新型鱼藤素衍生物
发布时间：2021-02-04 15:24
研究目的:鱼藤素（deguelin）是一种从天然植物鱼藤（Derristrifoliata）中提取分离出的黄酮类化合物,在后期研究中发现其具有广谱的抗肿瘤活性如对肺癌、胃癌、食管癌等。在动物实验中发现在高浓度时鱼藤素其可产生神级毒性作用,以产生帕金森综合症为主要表现,因此毒副作用阻碍了鱼藤素在临床上的进一步发展。计算机辅助药物设计（CADD）已经成为药物设计的一个主要手段并且已经取得了实质性的进展,大大加快了药物开发和新药研发的速度。基于计算机辅助设计的特性和鱼藤素的毒副作用,本课题应用计算机辅助分子设计技术,设计靶蛋白并对鱼藤素进行结构的修饰,设计并合成出新型鱼藤素衍生物:W-1、W-2、W-3,并对衍生物进行体外活性和毒性的评价。研究内容:1.用计算机辅助分子设计技术设计出靶蛋白人源HSP90（hHSP90）模型,并进行药效团的构建。2.用建模好的药效团进行鱼藤素结构的修饰,用分子对接方法来筛选化合物,后预测化合物的性质。3.鱼藤素衍生物的合成和结构表征。4.鱼藤素及衍生物抗肿瘤活性和毒性的评价。研究结论:1.设计出h HSP90模型和药效团模型,并进行了分子对接的筛选,设计出三个...
【文章来源】：广东药科大学广东省
【文章页数】：105 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
鱼藤素结构
Shengtao Xu 等团队从全合成的角度出发合成鱼藤素如图1-2 所示，其先以鱼藤素的 AB 环为原料，最后与鱼藤素的 DE 环进行连接，首次用乙烯基碘化物作为关键的联合剂，此合成方法也为 4 步法，但其产率为 62%[12]。图 1-2 合成鱼藤素的路线2015 年，Maloy Nayak 和 Ikyon Kim 第一次以烃碳基作为中间产物半合成合成鱼藤素[15]。Garcia J 团队以 2,4-二羟基苯甲醛和 3,4-二甲氧基苯酚为原料第一次不对称全合成鱼藤素，Pd 催化碳-芳基化、氧-芳基化，最后的中间环 C 环以阴离子芳基化联合[16]。1.2 鱼藤素体内外药理活性研究1.2.1 鱼藤素的体内活性研究关于鱼藤素体内抗肿瘤活性的研究报道较少
图 1-3 鱼藤素抗肿瘤机制su Y 研究证明[33]当 250nM 的鱼藤素作用于 H460 细胞 24h、48h、7的诱导肿瘤细胞的凋亡，并且呈现出浓度时间依赖性。鱼藤素诱导要通过 PI3K-Akt 、 IKK-IkBα -NF-kB 、AMPK-mTOR-survivin 通在 PI3K-Akt 通路中，鱼藤素起的主要作用是抑制 PI3K-Akt 通路正表达，达到抑制作用，来抑制 pAkt 磷酸化即下调 pAkt 磷酸化水平调了下游蛋白 Bad 和 Bax 蛋白的表达，导致凋亡标志性蛋白 se-3 、cleaved caspase-9 的水平下降，甚至使 caspase-3 失活，从而达亡的结果[34]。然而在 IKK-IKB -NF-κ B 方面，其主要目的是下调抗l-2、Bcl-xl、Bfl-1 等的水平，首先通过下调 IKK，后下调下游 NF-κ 进肿瘤细胞的凋亡[35-36]。鱼藤素作用于 AMPK-mTOR-survivin 通路低通路当中 ATP 的水平，从而活化 AMPK、抑制 Akt，进而也活化C2，在此基础之上 TSC2 抑制的 mTOR，导致蛋白 p70S6、蛋白 surv降，达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的[37]。细胞周期方面，Ji B C 等人[38]研究发现当 50、250 和 500nM 的鱼
【参考文献】：
期刊论文
[1]Deguelin inhibits expression of IκBα protein in Raji and U937 cells[J]. Wei-hua CHEN Yan CHEN~2 Guo-hui CUI Department of Hematology,Union Hospital.Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China. Acta Pharmacologica Sinica. 2006(04)
[2]西非灰毛豆中鱼藤素的分析[J]. 曾鑫年,张善学,刘新清. 分析测试学报. 2001(06)
硕士论文
[1]鱼藤素通过作用FGFR4通路诱导乳腺癌细胞凋亡及抑制斑马鱼胚胎发育机制探讨[D]. 吴薇.华南理工大学 2014
[2]鱼藤素胚胎毒性评价及作用靶点研究[D]. 李文浩.华南理工大学 2013
[3]鱼藤素抗血管生成作用评价及延缓胚胎发育机制研究[D]. 张修彦.华南理工大学 2010
本文编号：3018530
【文章来源】：广东药科大学广东省
【文章页数】：105 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
鱼藤素结构
Shengtao Xu 等团队从全合成的角度出发合成鱼藤素如图1-2 所示，其先以鱼藤素的 AB 环为原料，最后与鱼藤素的 DE 环进行连接，首次用乙烯基碘化物作为关键的联合剂，此合成方法也为 4 步法，但其产率为 62%[12]。图 1-2 合成鱼藤素的路线2015 年，Maloy Nayak 和 Ikyon Kim 第一次以烃碳基作为中间产物半合成合成鱼藤素[15]。Garcia J 团队以 2,4-二羟基苯甲醛和 3,4-二甲氧基苯酚为原料第一次不对称全合成鱼藤素，Pd 催化碳-芳基化、氧-芳基化，最后的中间环 C 环以阴离子芳基化联合[16]。1.2 鱼藤素体内外药理活性研究1.2.1 鱼藤素的体内活性研究关于鱼藤素体内抗肿瘤活性的研究报道较少
图 1-3 鱼藤素抗肿瘤机制su Y 研究证明[33]当 250nM 的鱼藤素作用于 H460 细胞 24h、48h、7的诱导肿瘤细胞的凋亡，并且呈现出浓度时间依赖性。鱼藤素诱导要通过 PI3K-Akt 、 IKK-IkBα -NF-kB 、AMPK-mTOR-survivin 通在 PI3K-Akt 通路中，鱼藤素起的主要作用是抑制 PI3K-Akt 通路正表达，达到抑制作用，来抑制 pAkt 磷酸化即下调 pAkt 磷酸化水平调了下游蛋白 Bad 和 Bax 蛋白的表达，导致凋亡标志性蛋白 se-3 、cleaved caspase-9 的水平下降，甚至使 caspase-3 失活，从而达亡的结果[34]。然而在 IKK-IKB -NF-κ B 方面，其主要目的是下调抗l-2、Bcl-xl、Bfl-1 等的水平，首先通过下调 IKK，后下调下游 NF-κ 进肿瘤细胞的凋亡[35-36]。鱼藤素作用于 AMPK-mTOR-survivin 通路低通路当中 ATP 的水平，从而活化 AMPK、抑制 Akt，进而也活化C2，在此基础之上 TSC2 抑制的 mTOR，导致蛋白 p70S6、蛋白 surv降，达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的[37]。细胞周期方面，Ji B C 等人[38]研究发现当 50、250 和 500nM 的鱼
【参考文献】：
期刊论文
[1]Deguelin inhibits expression of IκBα protein in Raji and U937 cells[J]. Wei-hua CHEN Yan CHEN~2 Guo-hui CUI Department of Hematology,Union Hospital.Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China. Acta Pharmacologica Sinica. 2006(04)
[2]西非灰毛豆中鱼藤素的分析[J]. 曾鑫年,张善学,刘新清. 分析测试学报. 2001(06)
硕士论文
[1]鱼藤素通过作用FGFR4通路诱导乳腺癌细胞凋亡及抑制斑马鱼胚胎发育机制探讨[D]. 吴薇.华南理工大学 2014
[2]鱼藤素胚胎毒性评价及作用靶点研究[D]. 李文浩.华南理工大学 2013
[3]鱼藤素抗血管生成作用评价及延缓胚胎发育机制研究[D]. 张修彦.华南理工大学 2010
本文编号：3018530
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