雷公藤甲素衍生物的设计、合成及活性研究
发布时间：2021-06-08 13:45
雷公藤甲素（TP）是从卫矛科雷公藤中提取到的一种环氧二萜内酯,具有显著的抗炎免疫抑制活性,它通过强力抑制促炎症细胞因子如TNF-α的表达水平以及阻断NF-κB信号通路,从而抑制NO的合成和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达来发挥抗炎和免疫抑制活性;但是TP本身毒性较大、水溶性差、治疗窗窄,这些缺点极大地限制了它在临床上的应用。药剂学的多种剂型改造也未能解决这些问题。本文采用精准化学修饰手段在TP的母核中引入NOS特异性底物的类似基团:精氨酸类似物、2-氨基-吡啶基团,设计并合成了两类TP衍生物:氨基酸系列衍生物（TR-X）以及氨基吡啶类衍生物（TRN-X）。以提高TP的免疫抑制靶向性和生物利用度,从而达到降低毒性的目的,研究内容包括以下几个方面:一、TR-X系列衍生物,以TP为原料,首先与琥珀酸酐缩合得到TP琥珀酸酯（TR）,TR在HATU/DIPEA缩合体系下与无氨基保护基的氨基酸一锅法合成目标化合物。L-精氨酸甲酯衍生物（TR-1）,收率92%;L-精氨酸衍生物（TR-2）,收率94%;Nω-硝基-L-精氨酸甲酯衍生物（TR-3）,收率94%;Nω...
【文章来源】：成都大学四川省
【文章页数】：107 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
雷公藤甲素结构
位羟基琥珀酸钠盐，是甲素的水溶性前药，机体吸收后可转化为原药。其合成路线是雷公藤甲素与丁二酸酐缩合得到衍生物 1，1 再与碱反应得到相应的盐 2~4（图1-2）。在IL-1细胞增殖作用的测试中，原药雷公藤甲素的IC50值为1.9 μg L-1，抑制活性很强，衍生物 2~4 的 IC50值经过测试比雷公藤甲素强 40-150 倍，而且细胞毒性比雷公藤甲素低，在 MLR 测试中也得到类似的结果。其中衍生物 3 单独使用就能诱导结肠癌、肺癌细胞凋亡[20]，3 已经得到 FDA 批准在美国进行 I期临床实验，然而遗憾的是，3 在 I 期临床剂量递增试验中[21]发现 PG490-88 的药代动力学性质存在明显的个体差异
图 1-3 雷公藤甲素氨基酸衍生物的合成路线Fig 1-3 Synthetic route of triptolide amino acid derivatives1.3.2 环氧化修饰以雷公藤内酯酮为原料，文献[23]合成了一系列环氧化修饰衍生物 11~15，并且发现它们都具有体外抗癌活性，其中 11 的活性最高，体内实验分析表明，11对多耐药性癌细胞、人卵巢癌、前列腺癌均有效。毒性比雷公藤甲素低，其合成路线和活性数据见图 1-4。
【参考文献】：
期刊论文
[1]一氧化氮对心血管疾病中血管平滑肌细胞的作用研究进展[J]. 曾中三,秦旭平,李洁. 湘南学院学报(医学版). 2017(01)
[2]雷公藤抗炎免疫调节活性单体的研究进展[J]. 李春杏,李太生,朱珠,谢静,吕玮. 中国中药杂志. 2014(21)
[3]一氧化氮（NO）作为信号分子在神经系统中的作用[J]. 林庆录. 中国地方病防治杂志. 2014(S2)
[4]诱导型一氧化氮合酶抑制剂的研究进展[J]. 张浩,昝金行,刘培勋. 中国新药杂志. 2013(06)
[5]雷公藤甲素对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响[J]. 朱建华,胡永良,张武,关伟,黄光照. 法医学杂志. 2010(04)
[6]雷公藤甲素表观油水分配系数的测定及其对吸收预测的研究[J]. 薛璟,贾晓斌,谭晓斌,贾东升,蒋俊,张陆勇. 中国药学杂志. 2009(20)
[7]雷公藤多苷对抗Thy1.1抗体肾炎肾小球内炎症细胞浸润的抑制作用[J]. 万毅刚,孙伟,陈晓艳,杨海明,葛明,戴玮,清水不二雄. 中国中药杂志. 2009(01)
[8]Apoptosis of human pancreatic cancer cells induced by Triptolide[J]. Guo-Xiong Zhou, Xiao-Ling Ding, Jie-Fei Huang, Hong Zhang, Sheng-Bao Wu, Jian-Ping Cheng, Qun Wei, Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu Province, China. World Journal of Gastroenterology. 2008(10)
[9]Triptolide Inhibits Cyclooxygenase-2 and Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Human Colon Cancer and Leukemia Cells[J]. Xiangmin TONG~#;Shui’er ZHENG~#;Jie JIN;Lifen ZHU;Yinjun LOU;and Hangping YAO Institute of Hematologic Disease,Department of Hematology,First Affiliated Hospital,Medical School,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2007(02)
[10]雷公藤甲素对小鼠淋巴细胞体外活化的抑制作用[J]. 俞瑜,曾耀英,刘良,季煜华,肇静娴. 中药材. 2005(06)
硕士论文
[1]雷公藤内酯醇和氢化可的松抗炎作用的实验研究[D]. 王军英.华中科技大学 2009
本文编号：3218582
【文章来源】：成都大学四川省
【文章页数】：107 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
雷公藤甲素结构
位羟基琥珀酸钠盐，是甲素的水溶性前药，机体吸收后可转化为原药。其合成路线是雷公藤甲素与丁二酸酐缩合得到衍生物 1，1 再与碱反应得到相应的盐 2~4（图1-2）。在IL-1细胞增殖作用的测试中，原药雷公藤甲素的IC50值为1.9 μg L-1，抑制活性很强，衍生物 2~4 的 IC50值经过测试比雷公藤甲素强 40-150 倍，而且细胞毒性比雷公藤甲素低，在 MLR 测试中也得到类似的结果。其中衍生物 3 单独使用就能诱导结肠癌、肺癌细胞凋亡[20]，3 已经得到 FDA 批准在美国进行 I期临床实验，然而遗憾的是，3 在 I 期临床剂量递增试验中[21]发现 PG490-88 的药代动力学性质存在明显的个体差异
图 1-3 雷公藤甲素氨基酸衍生物的合成路线Fig 1-3 Synthetic route of triptolide amino acid derivatives1.3.2 环氧化修饰以雷公藤内酯酮为原料，文献[23]合成了一系列环氧化修饰衍生物 11~15，并且发现它们都具有体外抗癌活性，其中 11 的活性最高，体内实验分析表明，11对多耐药性癌细胞、人卵巢癌、前列腺癌均有效。毒性比雷公藤甲素低，其合成路线和活性数据见图 1-4。
【参考文献】：
期刊论文
[1]一氧化氮对心血管疾病中血管平滑肌细胞的作用研究进展[J]. 曾中三,秦旭平,李洁. 湘南学院学报(医学版). 2017(01)
[2]雷公藤抗炎免疫调节活性单体的研究进展[J]. 李春杏,李太生,朱珠,谢静,吕玮. 中国中药杂志. 2014(21)
[3]一氧化氮（NO）作为信号分子在神经系统中的作用[J]. 林庆录. 中国地方病防治杂志. 2014(S2)
[4]诱导型一氧化氮合酶抑制剂的研究进展[J]. 张浩,昝金行,刘培勋. 中国新药杂志. 2013(06)
[5]雷公藤甲素对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响[J]. 朱建华,胡永良,张武,关伟,黄光照. 法医学杂志. 2010(04)
[6]雷公藤甲素表观油水分配系数的测定及其对吸收预测的研究[J]. 薛璟,贾晓斌,谭晓斌,贾东升,蒋俊,张陆勇. 中国药学杂志. 2009(20)
[7]雷公藤多苷对抗Thy1.1抗体肾炎肾小球内炎症细胞浸润的抑制作用[J]. 万毅刚,孙伟,陈晓艳,杨海明,葛明,戴玮,清水不二雄. 中国中药杂志. 2009(01)
[8]Apoptosis of human pancreatic cancer cells induced by Triptolide[J]. Guo-Xiong Zhou, Xiao-Ling Ding, Jie-Fei Huang, Hong Zhang, Sheng-Bao Wu, Jian-Ping Cheng, Qun Wei, Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu Province, China. World Journal of Gastroenterology. 2008(10)
[9]Triptolide Inhibits Cyclooxygenase-2 and Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Human Colon Cancer and Leukemia Cells[J]. Xiangmin TONG~#;Shui’er ZHENG~#;Jie JIN;Lifen ZHU;Yinjun LOU;and Hangping YAO Institute of Hematologic Disease,Department of Hematology,First Affiliated Hospital,Medical School,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2007(02)
[10]雷公藤甲素对小鼠淋巴细胞体外活化的抑制作用[J]. 俞瑜,曾耀英,刘良,季煜华,肇静娴. 中药材. 2005(06)
硕士论文
[1]雷公藤内酯醇和氢化可的松抗炎作用的实验研究[D]. 王军英.华中科技大学 2009
本文编号：3218582
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