苦参素衍生物的设计、合成及抗肝纤维化活性研究

发布时间：2021-10-18 10:21

　　我国天然植物来源的苦参素作为抗乙肝药物在临床使用已有十余年。近年来它的抗肝纤维化作用也逐渐被临床发现并证实。我们以苦参素为苗头化合物,以基于COL1A1启动子的荧光素酶筛选模型,对前期自主构建的三环苦参素类似物库开展了体外抗肝纤维化高通量筛选,发现了活性较苦参素提高3倍以上的12N-对甲基苯磺酰基苦参丁酸（NS-1）,是一个理想的先导化合物。图1苦参素结构及先导物NS-1的发现本论文以NS-1为先导化合物,以下调COL1A1启动子活性为导向,对其开展了系统的结构修饰,通过合成107个全新苦参类目标化合物系统总结了构效关系（SAR,图2）。1 1位侧链末端取代基以烷基为最佳;12W原子上引入取代有利于活性,以苯胺甲酰为最佳,苯基上取代基的位置、电性及个数均对活性有一定影响;5S构型的苦参母核为成药必需基团。图2三环苦参抑制COL1A1启动子活性的SAR我们还测定了活性较高（40 μM浓度下抑制率大于75%）的12个12N-苯胺甲酰基苦参丁烷的半数抑制浓度（IC50）值以进一步验证其活性和SAR。其IC50值介于10～74 μM,活性顺序与初筛时基本一致。进一步的研究显示苦参噻二唑类化合物... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：206 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１苦参素结构及先导物ＮＳ－１的发现??

本论文以ＮＳ－１为先导化合物，以下调Ｃ０Ｌ１Ａ１启动子活性为导向，对其开??展了系统的结构修饰，通过合成１０７个全新苦参类目标化合物系统总结了构效关??系（ＳＡＲ，图２）。１１位侧链末端取代基以烷基为最佳；１２７Ｖ原子上引入取代有??利于活性，以苯胺甲酰为最佳，苯基上取代基的位置、电性及个数均对活性有一??定影响；５Ｓ构型的苦参母核为成药必需基团。??????ｊ￣ｊ?＿?＾Ｌｉｎｋｅｒ?活性顺序：￣??苯环ｆｔ活性必须基团?￣丨胺甲Ｂｔ基?＞確酰基?＞?亚甲基??取代基的位置，电性，＜－Ｉ?—Ｆ￣——：?ｒ??数置对活性均有影响??ｓｃ构型改变对活性影响不明显?ｙ?１????但５Ｒ构型毒性较大??５ｓ构型的苦参碱母核为药效团?Ｔ?Ｐｉ?Ｊ??（ｎ位侧链活性顺序：烷基〉大体积酯〉甲Ｓ旨〉醉〉唾二唑〉羧基］??图２三环苦参抑制ＣＯＬ１Ａ１启动子活性的ＳＡＲ??我们还测定了活性较高（４０?ｎＭ浓度下抑制率大于７５％）的１２个１２７Ｖ－苯胺??甲酰基苦参丁烷的半数抑制浓度（ＩＣ５Ｑ）值以进一步验证其活性和ＳＡＲ。其ＩＣ５０??值介于１０？７４?ｐＭ，活性顺序与初筛时基本一致。??进一步的研究显示苦参噻二唑类化合物ＮＤ－２，?ＮＥ－２和ＮＥ－４以及１２尽苯胺??甲酰基苦参丁烷类衍生物（ＦＡＭ８ｃ

调Ｃ０Ｌ１Ａ１启动子活性的影响，总结构效关系（ＳＡＲ）。ＳＡＲ结果引导新一轮化??合物结构的设计与优化，如此循环，直至获得下调Ｃ０Ｌ１Ａ丨活性较好的化合物，??总体结构修饰策略见图４。??Ｒ?＝?Ａｌｋｙｌ，?Ｈａｌｏｇｅｎ，??＾Ｔｊ—｜??ＣＦ３，?ＯＣＨ３，?〇ＣＦ３ｉ?ｅｔｃ．?产丫??改变５位构型，以槐定碱替代母一１???引入羧基电子等排体噻二唑，及酯基，羟基，烷基，改变侧链长度长度等??图４?ＮＳ－１的结构修饰与优化策略??１．?１１位侧链末端引入噻二唑／噁二唑对活性的影响??ＮＳ－２？７，ＮＢ－２？５，ＮＣ－２？５，?ｍｕ?（?Ｍｒ?ａ??Ｎ?Ｄ－２？５，Ｎ?Ｅ－２？５，ＮＦ－２，３?ＮＢ－６，ＮＣ－６??ＮＳ－２：?Ｒ


本文编号：3442643