草乌及配伍诃子后的毒代动力学与毒效动力学整合模型（TK-TD）研究

发布时间：2024-02-24 19:26

　　目的应用ADAPT 5建立的一个拥有间接响应毒效的整合TK-TD模型,作为一种新的定量框架来评估生草乌引起的异常心率合并QT间期变化。初步应用于探讨草乌诃子1:1、1:3和3:1配伍后的TK-TD拟合,进一步研究诃子草乌配伍“减毒存效”可能的机制。方法(1)改良UPLC/Q Exactive MS的检测方法用于同时测定急性草乌中毒大鼠血浆中乌头碱、次乌头碱和新乌头碱的浓度:采用Ultimate 3000系列高效液相色谱仪和Q Exactive四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱系统检测。标准品用超纯水溶解后,乙腈/水(0.1%甲酸)=35:65为流动相,改用分离性能更好的Hypersil GOLD色谱柱,定性筛查和定量检测通过全扫描/选择离子监测(Full MS/SIM)模式进行。(2)生草乌灌胃给药后大鼠体内的TK-TD模型研究:(1)雄性SD大鼠随机分为空白组和生草乌低0.36g/kg、中0.42g/kg、高0.49g/kg剂量组,单次灌胃给药后,0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、12和24h颈动脉取血,记录心率(HR)和QT间期指标,采用UPLC/Q Exactive MS技术...

【文章页数】：71 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 改良检测血浆中三种双酯型乌头碱含量的UPLC/Q Exactive MS方法学研究
    1 材料与方法
        1.1 主要仪器及试剂
        1.2 溶液配制
        1.3 血样处理
    2 测定条件及方法学考察结果
        2.1 方法的专属性考察
        2.2 绝对基质效应考察
        2.3 线性回归方程及定量下限
        2.4 精密度考察
        2.5 提取回收率
        2.6 稳定性考察
    3 讨论
第二部分 生草乌及配伍诃子的整合TK-TD模型研究
    1 材料
    2 实验方法
        2.1 毒性剂量选择及给药
        2.2 大鼠颈动脉插管
        2.3 心电功能参数测量
        2.4 数据处理
    3 结果
        3.1 血药浓度-时间曲线（Time-concentration Relationship Curve,T-CC）和时效关系曲线（Time-response Relationship Curve,T-RC）分析
        3.2 毒物代谢动力学模型的建立
            3.2.1 初选模型建立
            3.2.2 数据收敛和扩展
            3.2.3 模型选择
            3.2.4 模型描述
            3.2.5 模型输出
        3.3 毒物效应动力学TD模型建立
            3.3.1 模型建立
            3.3.2 模型描述
            3.3.3 模型输出
        3.4 TK-TD整合模型
            3.4.1 结构模型
            3.4.2 模型验证
        3.5 诃子草乌1:1、1:3和3:1 配伍后的TK-TD模型模拟
    4 讨论
全文总结
参考文献
缩略语表
文献综述
    1 草乌毒性作用研究进展
    2 草乌相关模型构建的研究
    3 存在问题及展望
    参考文献
攻读硕士期间发表的论文情况
个人简历
致谢



本文编号：3909507