靶向含硒化合物纳米体系及金属配合物增敏化疗药物的抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-12-22 13:25

本文关键词：靶向含硒化合物纳米体系及金属配合物增敏化疗药物的抗肿瘤活性研究　出处：《暨南大学》2016年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：全球癌症发病率和死亡率持续升高,成为威胁世界公共卫生的重大问题,正在成为威胁人类健康的头号杀手。癌症是指机体在各种致癌因素的作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其异常增生而形成的异常病变,于是我们通常将恶性肿瘤称之为癌症。现在治疗肿瘤的方式主要有手术治疗,化疗和放疗,其中化疗是临床使用最多的辅助治疗方式。而如今化疗药物在临床的使用具有局限性例如化疗药物在某些生理条件下不够稳定,并且没有选择性,对正常细胞也具有细胞毒性和肿瘤细胞对化疗药物的耐受性增强。本实验室前期合成的一系列含硒化合物包括有机硒和纳米硒,还有金属类配合物被证明对多种肿瘤具有较好的抗肿瘤效果。本研究利用实验室师兄师姐前期合成的有机硒,金属配合物和纳米硒探究抗肿瘤的活性和机制。在本研究中我们利用粒径,电位的变化来评价药物的稳定性,MTT实验测定细胞生存率,划痕实验和小室实验检测药物对肿瘤细胞迁移和侵袭的抑制能力,通过检测受体表达和封闭受体来检测药物的靶向抗肿瘤特性。机制研究通过流式细胞仪分析药物作用肿瘤细胞后肿瘤细胞周期的改变。利用荧光探针来检测细胞内活性氧的产生和药物在细胞内的吸收和定位,探究药物在诱导肿瘤细胞凋亡时细胞信号蛋白转导。为进一步开发新的抗肿瘤的含硒化合物和金属配合物增敏剂和低毒性的抗肿瘤药物提供科学依据。具体研究内容如下:1.本章研究通过与靶向细胞整合素受体的RGD多肽结合PEI来负载有机硒形成纳米粒子对膀胱癌细胞EJ和T24细胞的抗肿瘤效果和抗肿瘤机制,本研究发现最终形成的纳米粒子是均匀分散的壳核球状结构,外面的壳是由亲水的RGD多肽形成的,而疏水性的有机硒则形成内层的核。纳米粒子对膀胱癌的两种细胞具有较好的抗肿瘤效果,并且对正常细胞细胞毒性较小。药物能抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的能力,诱导肿瘤细胞的凋亡伴随着Caspases家族蛋白的激活。机制研究显示药物作用于肿瘤细胞后导致活性氧的升高,激活使JNK,p38磷酸化水平上升,抑制磷酸化的ERK和AKT,最终激活p53蛋白伴随着线粒体损伤导致肿瘤细胞的凋亡。2.肿瘤细胞对于TRAIL作为一种重组人蛋白靶向抗肿瘤药物的耐受性增强,使TRAIL这种靶向药物的治疗受到局限。寻到一种低毒有效的药物与TRAIL协同作用增敏诱导细胞凋亡十分必要。本实验室前期合成的一系列金属配合物证明具有较好的抗肿瘤效果。我们研究4种铁多吡啶配合物与TRAIL联合用药的对脑胶质瘤的抗肿瘤效果,发现4种铁配合物与TRAIL具有协同抗肿瘤效果。并且抗肿瘤的效果与4种铁配合物的脂水分布系数有关。我们研究了4种铁配合物本身具有的跨膜能力发现与TRAIL协同抗肿瘤的效果有对应性。机制研究发现铁配合物与TRAIL联合使用能提高死亡受体表达从而加强药物通过死亡受体途径诱导的细胞凋亡。3.本章研究靶向尿激酶受体和肿瘤微环境的靶向纳米硒对膀胱癌细胞的抗肿瘤效果。通过测定纳米粒子的电位和粒径变化衡量稳定性。MTT和细胞克隆形成实验发现经过双靶向修饰的纳米硒具有较好的选择性抗肿瘤的效果。通过设计模拟肿瘤微环境的实验检测ACCP多肽是否能靶向肿瘤微环境,结果发现在模拟肿瘤微环境的条件下肿瘤细胞能更多的吸收双靶向的纳米硒。机制研究结果显示双靶向功能化的纳米硒能激活Caspases蛋白家族诱导肿瘤细胞的凋亡。
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5

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