CAR-T治疗复发/难治的B细胞血液系统恶性肿瘤的安全性及有效性的非盲、无对照、单中心的临床研究
发布时间：2021-11-28 23:42
【背景】血液系统恶性肿瘤起源于造血与淋巴组织,按细胞类别可进一步分为髓系、淋系及组织细胞/树突状细胞来源。淋系肿瘤绝大部分起源于B细胞,临床发病率较高的是B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）传统化疗长期生存较差,随着抗CD19/CD3双特异性抗体及抗CD22单克隆抗体等免疫新药的问世,患者的反应率和生存期有所提高,但是疗效仍不能让人满意,患者的中位生存期仅为7.7个月。而弥漫大B细胞淋巴瘤患者经R-CHOP方案化疗后,长期缓解率仅有60-70%。虽然伊布替尼、程序性死亡受体（PD-1）抑制剂、来那度胺等新药的联合使用对部分患者的无进展生存率（PFS）或有改善,但仍有部分患者存在化疗不敏感或者在治疗缓解后复发的风险,因此如何通过新疗法、新策略,改善B细胞恶性血液系统肿瘤患者的预后,是临床工作中的重大挑战。近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞疗法（CAR-T）在恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效。临床研究表明,靶向CD19的CAR-T治疗B-ALL和DLBCL,其缓解率分别可达到70%-90%和54%-80%。CAR-T...
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：52 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
CAR结构
CAR-T治疗复发/难治的B细胞血液系统恶性肿瘤的安全性及有效性的非盲、无对照、单中心的临床研究-13-图2CAR-T联合自体移植治疗流程（三）标本收集及患者临床指标检测统计CAR-T病人细胞因子检测：在患者输注CD19-CAR-T细胞的前后30分钟，及输注CAR-T细胞后第1、3、5、7、9、11、13天早晨空腹时采集外周血3-5ml，保存至乙二胺四乙酸抗凝管，在800r/min离心5min后取上层血清，置于-80℃保存，以检测IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等细胞因子水平。细胞因子的检测方法采用的是微量样本多重蛋白定量技术（Cytometricbeadarray，CBA）法。临床指标统计：统计包括所有患者的年龄、性别、诊断、疾病分期、治疗前CD19的平均荧光强度（MFI）、治疗方案、细胞输注剂量、血常规、肝肾功能电解质、CRP、体温、血压、疗效等指标。对于行CAR-T治疗的患者，在CAR-T输注30天后行影像学及骨髓穿刺等评估患者的疗效，定期随访患者生存状态。对于患者的肿瘤分期，Annarbor分期：结合患者的体格检查及全身PET-CT、MRI、CT等影像学检查结果进行分期；骨髓侵犯：骨髓涂片细胞分类中淋巴瘤细胞≥5%或骨髓活检发现骨髓伴淋巴瘤细胞侵犯。表1AnnArbor分期系统分期侵犯范围I期局限于1个淋巴结区(I)或淋巴结外单个器官局部受到病变累及(IE)II期累及横膈同侧（上侧或下侧）2个或更多的淋巴结区(II)，或病变局限性侵犯淋巴结以外的器官及横膈同侧1个以上的淋巴区(IIE)III期横膈上下均出现淋巴结病变(III)，可伴随有脾脏累及(IIIS)，淋巴结以外器官局限受到病变累及(ⅢE)，或者脾脏与局限性淋巴结以外器官受到病变累(IIISE)IV期1个或多个淋巴结以外的器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。
CAR-T治疗复发/难治的B细胞血液系统恶性肿瘤的安全性及有效性的非盲、无对照、单中心的临床研究-19-（K562-CD19）或非靶细胞（K562）按照1：10的比例混合孵育24小时后收集上清检测细胞因子。检测的细胞因子主要包括白介素-2（IL-2）(Figure3D)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）(Figure3E)和γ干扰素（IFN-γ）(Figure3F)，结果显示CAR-T细胞与靶细胞混合后释放的细胞因子远高于对照组。（三）CAR-DLI与DLI治疗异基因造血干细胞移植后复发B-ALL38名异基因造血干细胞移植后复发的B-ALL患者中，8名接受CAR-DLI治疗，30名患者接受传统DLI治疗。CAR-DLI回输细胞量中位数为1.8×106/kg，DLI回输细胞量中位数为2.95×106/kg。CAR-DLI体内存活和扩增情况检测显示，CAR-T细胞在回输后20天内有显著扩增。2名患者在CAR-T回输后第50天仍能检测到CAR-T细胞。疗效评估结果显示，7（87.5%）名接受CAR-DLI治疗的患者获得CR。16名（53.3%）接受传统DLI的患者获得CR（表6）。随访患者生存情况，接受CAR-DLI治疗患者中位PFS为16.23个月（6.77-25.69月）,接受传统DLI治疗的患者中位PFS为3.3月（2.46月-4.20月），CAR-DLI组PFS显著长于传统DLI治疗组（P=0.0046）。接受CAR-DLI治疗患者中位OS目前尚未观察到，接受传统DLI治疗的患者中位OS为6.03月（1.64月-10.42月），CAR-DLI组OS显著长于传统DLI治疗组（P=0.0099）。图3CAR-DLI制备基本参数及体外实验
【参考文献】：
期刊论文
[1]细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤的应用进展[J]. 黄晓军. 山东大学学报(医学版). 2019(07)
[2]室内、外环境因素与儿童白血病关系的研究进展[J]. 陈涛,黄红,田英. 环境与职业医学. 2009(01)
[3]淋巴细胞缺乏状态对白血病特异性细胞毒性T淋巴细胞体内抗白血病效应的影响[J]. 楼敬伟,杨建民,陈莉,贾新颜,章卫平,王健民. 中华血液学杂志. 2005(08)
本文编号：3525386
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：52 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
CAR结构
CAR-T治疗复发/难治的B细胞血液系统恶性肿瘤的安全性及有效性的非盲、无对照、单中心的临床研究-13-图2CAR-T联合自体移植治疗流程（三）标本收集及患者临床指标检测统计CAR-T病人细胞因子检测：在患者输注CD19-CAR-T细胞的前后30分钟，及输注CAR-T细胞后第1、3、5、7、9、11、13天早晨空腹时采集外周血3-5ml，保存至乙二胺四乙酸抗凝管，在800r/min离心5min后取上层血清，置于-80℃保存，以检测IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等细胞因子水平。细胞因子的检测方法采用的是微量样本多重蛋白定量技术（Cytometricbeadarray，CBA）法。临床指标统计：统计包括所有患者的年龄、性别、诊断、疾病分期、治疗前CD19的平均荧光强度（MFI）、治疗方案、细胞输注剂量、血常规、肝肾功能电解质、CRP、体温、血压、疗效等指标。对于行CAR-T治疗的患者，在CAR-T输注30天后行影像学及骨髓穿刺等评估患者的疗效，定期随访患者生存状态。对于患者的肿瘤分期，Annarbor分期：结合患者的体格检查及全身PET-CT、MRI、CT等影像学检查结果进行分期；骨髓侵犯：骨髓涂片细胞分类中淋巴瘤细胞≥5%或骨髓活检发现骨髓伴淋巴瘤细胞侵犯。表1AnnArbor分期系统分期侵犯范围I期局限于1个淋巴结区(I)或淋巴结外单个器官局部受到病变累及(IE)II期累及横膈同侧（上侧或下侧）2个或更多的淋巴结区(II)，或病变局限性侵犯淋巴结以外的器官及横膈同侧1个以上的淋巴区(IIE)III期横膈上下均出现淋巴结病变(III)，可伴随有脾脏累及(IIIS)，淋巴结以外器官局限受到病变累及(ⅢE)，或者脾脏与局限性淋巴结以外器官受到病变累(IIISE)IV期1个或多个淋巴结以外的器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。
CAR-T治疗复发/难治的B细胞血液系统恶性肿瘤的安全性及有效性的非盲、无对照、单中心的临床研究-19-（K562-CD19）或非靶细胞（K562）按照1：10的比例混合孵育24小时后收集上清检测细胞因子。检测的细胞因子主要包括白介素-2（IL-2）(Figure3D)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）(Figure3E)和γ干扰素（IFN-γ）(Figure3F)，结果显示CAR-T细胞与靶细胞混合后释放的细胞因子远高于对照组。（三）CAR-DLI与DLI治疗异基因造血干细胞移植后复发B-ALL38名异基因造血干细胞移植后复发的B-ALL患者中，8名接受CAR-DLI治疗，30名患者接受传统DLI治疗。CAR-DLI回输细胞量中位数为1.8×106/kg，DLI回输细胞量中位数为2.95×106/kg。CAR-DLI体内存活和扩增情况检测显示，CAR-T细胞在回输后20天内有显著扩增。2名患者在CAR-T回输后第50天仍能检测到CAR-T细胞。疗效评估结果显示，7（87.5%）名接受CAR-DLI治疗的患者获得CR。16名（53.3%）接受传统DLI的患者获得CR（表6）。随访患者生存情况，接受CAR-DLI治疗患者中位PFS为16.23个月（6.77-25.69月）,接受传统DLI治疗的患者中位PFS为3.3月（2.46月-4.20月），CAR-DLI组PFS显著长于传统DLI治疗组（P=0.0046）。接受CAR-DLI治疗患者中位OS目前尚未观察到，接受传统DLI治疗的患者中位OS为6.03月（1.64月-10.42月），CAR-DLI组OS显著长于传统DLI治疗组（P=0.0099）。图3CAR-DLI制备基本参数及体外实验
【参考文献】：
期刊论文
[1]细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤的应用进展[J]. 黄晓军. 山东大学学报(医学版). 2019(07)
[2]室内、外环境因素与儿童白血病关系的研究进展[J]. 陈涛,黄红,田英. 环境与职业医学. 2009(01)
[3]淋巴细胞缺乏状态对白血病特异性细胞毒性T淋巴细胞体内抗白血病效应的影响[J]. 楼敬伟,杨建民,陈莉,贾新颜,章卫平,王健民. 中华血液学杂志. 2005(08)
本文编号：3525386
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