局部注射胸腺素β4凝胶预防食管环周内镜黏膜下剥离术后狭窄的有效性及其初步机制

发布时间：2017-05-25 20:07

  本文关键词：局部注射胸腺素β4凝胶预防食管环周内镜黏膜下剥离术后狭窄的有效性及其初步机制，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是在内镜下黏膜切除术(Endoscopic Mucosal Resection,EMR)的基础上发展而来的一项新技术,主要用于治疗消化道良性肿瘤、早癌和癌前病变。与EMR相比,ESD主要的优点在于:即使较大病变(2 cm)ESD也可进行整块切除,其形状和大小都是可控的,并可进行病理组织学检查,评价切缘有无癌细胞残留;即使是溃疡性病变也可切除。随着ESD技术的进步,较大的食管病变即使是环周性食管病变也可以通过ESD技术完全切除。但是大范围病变切除也带来了一些相关并发症,尤其是容易导致食管狭窄。我们将一个标准内镜(直径为9.8mm)难以通过狭窄处定义为食管狭窄。食管狭窄会引起吞咽困难,降低生活质量等。ESD术后导致食管狭窄可能的机制主要包括以下几方面:黏膜的延迟愈合,黏膜下层大量细胞外基质的炎症和纤维化以及固有肌层的萎缩。目前临床上比较常用的治疗食管术后狭窄的方法主要是球囊扩张术和覆膜支架植入术,然而反复的内镜诊疗也给患者带来的相应的风险和麻烦。因此,根据导致食管狭窄的机制,目前有更多种预防策略被探索,包括糖皮质激素的全身及局部使用、再生医学途径和局部使用抗炎抗纤维化药物等,取得了一定的疗效,但总的来说由于安全性或成本等问题,不适合广泛的临床应用。胸腺素β4(Thymosinβ4,Tβ4)由43个氨基酸组成,是化学结构高度保守的水溶性小分子酸性肽。Tβ4具有多种生物学功能,包括促进血管生成、加速上皮细胞迁移、调节炎症反应、抗纤维化和抑制瘢痕形成等,多项动物实验及临床试验揭示其能促进皮肤、角膜和心脏等创伤的愈合。因此,我们推测将Tβ4局部应用到食管ESD术后创面,也可以促进上皮细胞的迁移,抑制创面的炎症和纤维化,从而促进创面愈合,延缓食管狭窄进程。本研究将通过动物实验评估Tβ4在预防食管环周ESD术后狭窄的有效性及安全性,并进行初步机制的探索。本实验分为两部分:第一部分:局部注射Tβ4凝胶预防食管环周ESD术后狭窄的有效性研究。目的:评估局部注射Tβ4凝胶在预防食管环周ESD术后狭窄中对食管环周ESD术后创面愈合时间和恢复狭窄所需内镜下球囊扩张次数的影响。方法:8只巴马猪均在麻醉后进行食管环周ESD手术。用药组4只猪在ESD术后立即和第3天在创面及交界处黏膜下注射Tβ4凝胶,在第7天和之后每隔1周行内镜下观察,食管出现狭窄后进行内镜下球囊扩张,另4只对照组的在狭窄后仅行球囊扩张,扩张方法同用药组,直至创面完全愈合。结果:用药组和对照组都出现了食管狭窄,但用药组与对照组相比,缩短了狭窄愈合时间(15.25±3.5周vs.23.75±3.304周,P=0.012),减少了扩张次数(8.5±2.082 vs.17.25±2.754,P=0.002),且最狭窄程度更轻(P=0.046)。2组均未出现严重并发症。结论:局部注射Tβ4凝胶可缓解猪食管环周ESD术后的狭窄进程,为预防食管环周ESD术后狭窄提供了新的策略。第二部分:局部注射Tβ4凝胶预防食管环周ESD术后狭窄的初步机制研究。目的:从组织学角度和炎症细胞因子水平进一步验证Tβ4预防食管环周ESD术后狭窄的有效性。方法:18只巴马猪均建立食管环周ESD模型。用药组(n=8)在环周ESD术后立即和第3天在创面及交界处黏膜下注射胸腺素β4凝胶,对照组(n=10)仅行环周ESD。所有动物均进行临床和内镜观察,2周后处死,取出食管,行组织学分析。定量检测术前和第7天时血清中部分炎症细胞因子的表达水平。结果:术后2周时用药组与对照组相比较,食管直径更宽(3.13±1.126 vs.1.88±0.835,P=0.024),食管纤维层厚度更薄(1.16±0.27mm vs.1.55±0.31mm,P=0.018),新生上皮层长度更长(3.77±2.25mm vs.1.59±1.45mm,P=0.028)。第7天时IL-4、IL-6、IL-8、IL-12 p70、INF-γ和TNF-α这6项炎症细胞因子在2组动物有明显差异,P值分别为0.001、0.001、0.03、0.014、0.019和0.007,且IL-4、IL-12 p70和TNF-α这3项炎症细胞因子第7天和第0天的差值(D7-D0)在2组动物中仍有显著差异(P0.001,P=0.001,P=0.006)。结论:猪食管ESD术后注射Tβ4凝胶可降低创面炎症、减轻管壁纤维化,促进创面新生上皮细胞的增殖和迁移,缓解食管狭窄进程。依据上述研究结果本课题可以得出下列结论:局部注射Tβ4凝胶可缓解猪食管环周ESD术后的狭窄进程,缩短了狭窄愈合时间,减少了扩张次数,在ESD术后创面愈合过程中降低局部炎症和纤维化,以及促进创面新生上皮细胞的增殖和迁移。我们的研究为ESD术后狭窄的预防提供了新的策略,也为Tβ4这种小分子多肽在未来临床应用价值的挖掘探索新的途径。
【关键词】：内镜黏膜下剥离术(ESD) 胸腺素β4(Tβ4) 食管狭窄 炎症细胞因子 纤维化
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 缩略词表10-11
• 前言11-13
• 第一部分 局部注射胸腺素 β4 凝胶预防食管环周ESD术后狭窄的有效性研究13-21
• 一、引言13-14
• 二、材料和方法14-16
• 三、结果16-19
• 四、讨论19-20
• 五、结论20-21
• 第二部分 局部注射胸腺素 β4 凝胶预防食管环周ESD术后狭窄的初步机制研究21-32
• 一、引言21
• 二、材料与方法21-24
• 三、结果24-28
• 四、讨论28-31
• 五、结论31-32
• 全文小结32-34
• 综述一34-40
• 综述二40-44
• 参考文献44-53
• 在读期间发表的论文情况53-54
• 致谢54

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