磁共振成像与胶质母细胞瘤特征分子相关性研究

发布时间：2017-08-01 09:07

  本文关键词：磁共振成像与胶质母细胞瘤特征分子相关性研究

  更多相关文章： 大脑 肿瘤 胶质母细胞瘤 磁共振成像 功能成像 分子特征 免疫组织化学

【摘要】：胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是中枢神经系统最常见的、具有明显异质性和侵袭性的恶性肿瘤,治疗效果不佳,复发率极高,且GBM患者的预后不尽相同。一些与胶质母细胞瘤相关的分子标记物如:肿瘤抑制蛋白53(tumor suppressor protein,P53)、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)、磷酸酶及张力蛋白同源基因(protein phosphatase and tension homologous genes,PTEN)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、神经丝轻链多肽(neurofilament light polypeptide,NEFL)的表达也具有异质性,并且其表达对治疗方案的选择及预后有指导价值,而分子标记物检测费用昂贵,操作复杂,在临床工作中应用有一定难度。磁共振成像(magnetic resonance imging,MRI)具有无创、使用方便、对脑肿瘤可做出整体评估的优势,MRI包括常规成像及功能代谢成像,功能代谢成像包括扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、波谱分析(MR spectroscopy,MRS)、灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)等新技术,具有显示肿瘤病理生理特征和代谢特征的能力。MRS反映肿瘤的生化代谢改变,可定量分析代谢产物的变化,PWI显示肿瘤的微血管增生程度及血流动力学变化,SWI揭示肿瘤血管的微小出血和血管增生程度,DWI主要用于评价肿瘤细胞的增殖程度,与肿瘤细胞密度有关。MR成像与GBM的一些特征分子标记物的表达存在着显著相关性,在一定程度上可评估和预测GBM的分子特征,为临床治疗方案的选择和预后评价提供新的影像学评价标准。本研究利用MR成像对人脑胶质母细胞瘤进行量化分析及测量,并与分子标记物的病理学免疫组化结果相对照,分析其相关性、阈值、敏感度及特异度,明确胶质母细胞瘤特征分子的表达与磁共振成像的关联性,为实施GBM个体化精准治疗提供影像参考依据。目的采用磁共振成像(常规成像及功能代谢成像)检测GBM的形态学及病理生理学数据,分析胶质母细胞瘤5个特征分子(P53、EGFR、IDH-1、PTEN及NEFL)的组织学表达,探讨GBM磁共振成像与其特征分子表达的相关性,为临床个性化治疗方案的选择、治疗效果及预后评估提供更多的信息。材料与方法1.研究对象回顾性分析2009年5月至2015年3月本院经手术病理证实的60例GBM的临床资料及影像学表现。男36例,女24例,年龄34~79岁,平均54.2±12.4岁,纳入标准为:1)患者年龄在18周岁以上;2)均位于幕上;2)肿瘤无扩散;3)新诊断的GBM手术前未经化疗;4)术前进行常规磁共振及功能磁共振扫描,并获得有效的原始数据;5)病人知情并同意进入此项研究,签署同意书。正常对照组:10例,皆取自切除癫痫病人标本的周围正常脑组织。2.扫描设备及数据测量SIEMENS lagnetom Verio 3.0T MR成像仪器和GE SIGNA HDX1.5T超导型MR扫描仪,完成常规磁共振扫描(T1WI、T2WI、FLAIR和增强扫描)、PWI灌注扫描、MRS扫描、SWI扫描及DWI扫描。分别测定计算肿瘤区最长径(TLD)、水肿区最长径(ELD)、强化与T2范围比例(CTE/T2)、最大血容灌注值(CBVmax)、胆碱复合物/肌酐(choline/creatinine,Cho/Cr)、胆碱复合物/N-乙酰天冬氨酸(choline/nacetylapartate,Cho/NAA)、N-乙酰天冬氨酸/肌酐(n-acetylapartate/creatinine,NAA/Cr)、表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient,ADC)值及对侧正常脑白质病变区CBV值和ADC值,并依据ITSS分级标准对SWI图像中肿瘤区微出血情况进行分级。3.病理组织学分析及指标测定60例GBM患者及10例对照组石蜡标本制备,切片中包含肿瘤组织不少于25%,每个切片层厚均为5um。分别进行P53、IDH、EGFR、PTEN和NEFL免疫组织化学染色,两名资深病理科医师采用双盲法阅片。光镜下随机观察8个高倍视野,记录视野中阳性细胞百分率,根据阳性细胞率按下述标准进行分级及评分:(1)阴性(-),随机视野中无阳性细胞,记为0分;(2)弱阳性(+),阳性细胞数少于25%,记为1分;(3)中等阳性(++),阳性细胞数25%-50%,记为2分;(4)强阳性(+++),阳性细胞数大于50%,记为3分。瘤细胞染色程度分为:0级,无染色;1级,外观轻度变黄;2级,呈棕黄色;3级,呈棕色。染色指数计算为染色程度×瘤细胞阳性比率。免疫染色的程度结合阳性染色瘤细胞数目和染色程度综合判断,高表达组定义为染色指数4,低表达组定义为染色指数≤4。4.数据分析采用SPSS19.0统计软件,采用pearson相关分析法比较各分子的阳性表达率和各影像学指标数值间的相关性,由于影像学数据为非正态分布,低表达组和高表达组之间用非参数t检验比较其组间差异。以P0.05为差异有统计学意义。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,寻找最佳诊断界值,评价敏感性和特异性。结果1.胶质母细胞瘤的特征分子组织病理学表现突变型p53阳性定位于肿瘤细胞核,呈棕黄或棕黑色;EGFR、IDH1、PTEN、NEFL阳性定位于肿瘤细胞质,以胞质内出现棕黄色为准。60例胶质母细胞瘤中,PTEN的阳性表达率最高,为80%,强阳性率也最高,为51%,中等阳性率22%,弱阳性率7%。EGFR的阳性表达率其次,为77%,弱阳性率13%,中等阳性率42%,强阳性率22%。NEFL的阳性表达率为63%,弱阳性率35%,中等阳性率13%,强阳性15%。P53的阳性表达率为52%,弱阳性率为32%,中等阳性为15%,强阳性为5%。5个分子指标中,IDH-1阳性表达率最低,为33%,弱阳性率为22%,中等阳性为10%,强阳性为1%,60名患者中只有1例为强阳性表达。(表1)2.常规MRI与特征分子表达的相关性本研究在常规MRI中拟定三个指标,分别为:肿瘤区最长径(TLD)、水肿区最长径(ELD)、强化与T2范围比例(CTE/T2)。TLD与EGFR表达成显著正相关(r=0.796),与PTEN的表达呈正相关(r=0.533),与IDH-1表达呈负相关(r=-0.672),余无显著相关性。另外,CTE/T2除了与EGFR呈正相关(r=0.622)、IDH-1呈负相关(r=-0.493)外,与PTEN的表达亦呈正相关(r=0.638)。本研究中,ELD与5个特征分子的表达均无显著相关性。3.功能代谢MRI与特征分子表达的相关性3.1 DSC与特征分子表达的相关性DSC中最常用指标为CBV,本研究中取肿瘤实性区域最大CBV平均值与对侧正常脑白质区的最大CBV平均值的比值,即r CBVmax作为影像评价指标。5个特征分子中,r CBVmax与EGFR、PTEN呈正相关(r=0.624、r=0.563),与IDH-1呈显著负相关(r=-0.505),余无显著相关性。3.2 DWI与特征分子表达的相关性本研究中为了排除个体差异,选取r ADC(肿瘤实性区域的ADC均值与对侧正常脑白质ADC均值的比值)作为影像学指标,分析发现r ADC与5个特征分子均无明显相关性。3.3 SWI与特征分子表达的相关性通过ITSS分析,将肿瘤区的微小出血灶进行强度分级,结果显示ITSS分级与5个特征分子也无显著相关性。3.4 MRS与特征分子表达的相关性选取Cho/Cr、NAA/Cr及Cho/NAA作为MRS的影像学评价指标。结果显示,MRS只与NEFL分子的表达存在相关性,与其它4个分子均无显著相关。Cho/Cr只与NEFL呈负相关(r=-0.403);Cho/NAA与NEFL呈负相关(r=-0.656),而NAA/Cr与5个特征分子均无显著相关性。4.MRI评价GBM特征分子的敏感性和特异性4.1 r CBVmax评价GBM特征分子的敏感性和特异性r CBVmax分别取临界值5.08、10.39和4.08时,其鉴别EGFR、IDH-1和PTEN阳阴性表达的敏感度为100%、15.4%和100%,特异度为23.1%、89.4%和10.7%,曲线下面积为0.405,0.336,0.228。4.2 CTE/T2评价GBM特征分子的敏感性和特异性CTE/T2分别取临界值0.77、0.615和0.885时,其鉴别EGFR、IDH-1和PTEN阳阴性表达的敏感度为87.5%、95%和50%,,特异度为56%、65%和73%,曲线下面积为0.726,0.849和0.413。4.3 TLD评价GBM特征分子的敏感性和特异性TLD分别取临界值53.25mm、85.45mm和57.05mm时,其鉴别EGFR、PTEN和IDH-1表达的敏感度为87.5%、95.0%和97.5%,特异度为21.0%、99%和60.0%,曲线下面积为0.535,0.647和0.879。4.4 Cho/NAA评价GBM特征分子的敏感性和特异性Cho/NAA截止值为2.09时,曲线下面积为0.411,其预测NEFL表达的敏感性为90.5%,特异性为28.2%。4.5 Cho/Cr评价GBM特征分子的敏感性和特异性Cho/Cr截止值为2.99时,曲线下面积为0.484,其预测NEFL表达的敏感性为61.9%,特异性为41.0%,准确性为75.6%。结论1.胶质母细胞瘤PTEN的阳性表达率最高,强阳性率也显示最高,EGFR和NEFL次之,5个分子指标中,IDH-1阳性表达率及强阳率最低。2.常规MRI与GBM的特征分子表达有一定的相关性,CTE/T2、TLD与EGFR、PTEN和IDH-1均有显著相关性。常规MRI在一定程度上能够反映GBM特征分子的表达,对肿瘤的分子分级和预后判断有一定帮助。3.功能代谢MRI揭示GBM肿瘤内部的生理代谢和血流灌注的差异,r CBVmax与EGFR、PTEN呈正相关,与IDH-1呈显著负相关,Cho/Cr、Cho/NAA仅与NEFL表达呈显著负相关,ADC和ITSS与特征分子均无显著相关性。DSC、MRS与GBM特征分子表达的相关性较大,可通过功能MRI的相关参数初步推测出特征分子的表达情况,对临床靶向治疗有较好的临床参考价值。GBM磁共振表现与其特征分子表达有较强的相关性,有望为临床治疗方案的选择及预后评估提供更多的信息,以肿瘤分子特征分析为基础的个体化治疗方案的选择将是实现GBM精准治疗的主要方法。
【关键词】：大脑 肿瘤 胶质母细胞瘤 磁共振成像 功能成像 分子特征 免疫组织化学
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R739.41;R445.2
【目录】：

• 缩略语表4-6
• 英文摘要6-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 引言17-19
• 第二章 GBM特征分子的表达及其意义19-26
• 2.1 材料与方法19-20
• 2.2 结果20-23
• 2.3 讨论23-26
• 第三章 常规MRI与GBM特征分子的相关性研究26-35
• 3.1 材料与方法26-28
• 3.2 结果28-32
• 3.3 讨论32-35
• 第四章 磁共振功能代谢成像与GBM特征分子相关性研究35-43
• 4.1 材料与方法35-37
• 4.2 结果37-40
• 4.3 讨论40-43
• 全文结论43-45
• 参考文献45-54
• 文献综述 MR成像与胶质母细胞瘤特征分子相关性研究进展54-67
• 参考文献60-67
• 攻读硕士期间发表的文章67-68
• 致谢68

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 徐建X,徐庚;胶质母细胞瘤的治疗进展[J];神经疾病与精神卫生;2005年01期

2 张帆;;立体适形放疗在治疗脑胶质母细胞瘤术后患者的应用[J];中国冶金工业医学杂志;2007年02期

3 刘向辉;张之营;李鸿源;申斌;;颅内胶质母细胞瘤的术前诊断[J];山东医药;2008年36期

4 周及彤;王士杰;周建;;原发性胶质母细胞瘤1例分析[J];中国误诊学杂志;2008年10期

5 刘维生;肖新如;王硕;;胶质母细胞瘤中脑组织特异性血管生成抑制因子1的研究进展[J];国际神经病学神经外科学杂志;2008年01期

6 杨培业;胶质母细胞瘤的放射线治疗[J];国外医学参考资料.神经病学神经外科学分册;1976年05期

7 吴超权;胶质母细胞瘤放射抵抗的可能解释[J];国外医学(临床放射学分册);1984年03期

8 周东,马大程,郭京,黄辉;7例胶质母细胞瘤[J];中国肿瘤临床与康复;1998年S1期

9 白茫茫,张剑宁,章翔;炎性肉芽肿转变为胶质母细胞瘤1例[J];第四军医大学学报;1999年01期

10 秦德兴,墨浩,欧广飞,宋永文,康恭礼,胡郁华,谷铣之;脑胶质母细胞瘤放化疗疗效观察[J];中华肿瘤杂志;2001年02期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 黄丙仓;耿道颖;纪毅敏;李郁新;朱莉;尹波;鲍奕仿;;胶质母细胞瘤磁共振成像的一个重要征象——“丝瓜瓤样坏死征”[A];中华医学会第16次全国放射学学术大会论文汇编[C];2009年

2 顾金海;李刚;苏雨行;申杰;李蓉晖;贺峭伟;邓林;;STAT3 Decoy ODN抑制胶质母细胞瘤增殖实验研究[A];中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C];2010年

3 秦立森;梁径山;石琼;于如同;;胶质母细胞瘤中强化与坏死比例与信号传导相关性的研究[A];中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C];2010年

4 熊剑;章翔;程光;林洪;费舟;;Ardipusilloside Ⅰ诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡的研究[A];中国医师协会神经外科医师分会第六届全国代表大会论文汇编[C];2011年

5 张成龙;李康印;郝晓东;陈虎义;高崎炜;强海霞;;儿童多发胶质母细胞瘤一例[A];2005年全国医学影像技术学术会议西部论坛论文汇编[C];2005年

6 颜伟;张伟;游赣;王永志;刘彦伟;杨沛;江涛;;甲基鸟嘌呤甲基转移酶蛋白表达和促进甲基化在中国胶质母细胞瘤患者中的临床关系[A];2011中华医学会神经外科学学术会议论文汇编[C];2011年

7 江涛;陈宝师;袁芳;李桂林;李少武;邱晓光;王忠诚;;胶质母细胞瘤临床治疗经验[A];中国医师协会神经外科医师分会第二届全国代表大会论文汇编[C];2007年

8 郑秀珏;黄欣;李谷;曹飞;龚江标;;胶质母细胞瘤术后同步放化疗的临床分析[A];2009年浙江省神经外科学术年会论文汇编[C];2009年

9 路翠平;;四十例胶质母细胞瘤术后护理体会[A];2011中华医学会神经外科学学术会议论文汇编[C];2011年

10 贺虎;李明武;牛朝诗;;胶质母细胞瘤干细胞能够分化为内皮细胞以促进肿瘤血管生成[A];2011中华医学会神经外科学学术会议论文汇编[C];2011年

中国重要报纸全文数据库 前7条

1 匡远深;治疗首次术后脑胶质母细胞瘤 放化疗同步优于单纯放疗[N];中国医药报;2008年

2 吴剑鹏;南方医院牵手多家医院联合开展胶质母细胞瘤研究[N];科技日报;2014年

3 炜闻;Avastin获准用于治疗胶质母细胞瘤[N];医药经济报;2009年

4 谷文;FDA批准Avastin 用于治疗胶质母细胞瘤[N];中国医药报;2009年

5 王小龙;一种化合物可引发癌细胞“自爆”[N];科技日报;2014年

6 孙行之邋(编译);抵御肿瘤,疫苗将成为利器[N];第一财经日报;2008年

7 Tracy Staton 编译 石军;罗氏公开数据证“有效”[N];医药经济报;2014年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 岳琪;调节性T细胞在胶质母细胞瘤中的预后作用及分化机制研究[D];复旦大学;2014年

2 陈鑫;CKS2在胶质母细胞瘤中的表达及其对肿瘤生物学行为的影响和机制研究[D];山东大学;2015年

3 吕磊;阿西替尼对胶质母细胞瘤及其肿瘤干细胞治疗作用的研究[D];复旦大学;2013年

4 周济;NTS/NTR1信号对人胶质母细胞瘤干细胞自我更新及侵袭能力的影响及机制[D];第三军医大学;2015年

5 李红伟;KAP调节ROCK2和Cdk2在RNA激活的胶质母细胞瘤侵袭途径[D];郑州大学;2014年

6 刘永良;沉默STAT5b的表达对人胶质母细胞瘤U251细胞增殖抑制及其机制研究[D];山东大学;2015年

7 纪祥军;Nrf2在人胶质母细胞瘤血管生成中的作用研究[D];南京大学;2013年

8 阮健;MicroRNA-181c对胶质母细胞瘤的抑制作用及其机制研究[D];重庆医科大学;2015年

9 姚轶群;RPS15A通过AKT调控细胞周期促进胶质母细胞瘤细胞增殖、迁移的体内和体外研究[D];大连医科大学;2015年

10 吕秀鹏;体细胞MCL-1基因突变对胶质母细胞瘤发病机理的影响及其机制的研究[D];大连医科大学;2015年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 邱献新;Notch通路血管配体DLL4和Jagged1与原发性胶质母细胞瘤瘤周水肿及预后的关系[D];福建医科大学;2015年

2 林国诗;pSTAT3-VEGF信号通路与新诊断幕上胶质母细胞瘤瘤周水肿及预后的关系[D];福建医科大学;2015年

3 韩晓;miR-584对人胶质母细胞瘤侵袭和迁移能力的影响[D];山东大学;2015年

4 张X;贝伐单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗新诊断胶质母细胞瘤有效性安全性的系统评价[D];广西医科大学;2015年

5 陈加贝;GBM个体化手术切除及分子标记物与磁共振影像的相关性研究[D];南方医科大学;2015年

6 欧阳佳;毛蕊异黄酮通过调控TGF-β介导的间质化改变抑制胶质母细胞瘤迁徙和侵袭[D];南昌大学医学院;2015年

7 王兵;Mda-9/Syntenin在胶质母细胞瘤细胞增殖、侵袭和迁移过程中的作用及分子机制[D];重庆医科大学;2015年

8 顾佳瑶;白藜芦醇对大鼠胶质母细胞瘤的抑制作用及其与STAT3信号通路的关系[D];大连医科大学;2015年

9 刘婷婷;AQP4在胶质母细胞瘤发展中的作用[D];安徽大学;2016年

10 陈枉枉;MicroRNA-205靶向调控FRAT1抑制胶质母细胞瘤恶性转化进程的研究[D];苏州大学;2016年

，

本文编号：603462