HIF-1α信号通路相关分子在胰腺癌中的表达及其功能分析

发布时间：2017-08-16 09:08

  本文关键词：HIF-1α信号通路相关分子在胰腺癌中的表达及其功能分析

  更多相关文章： 胰腺癌 Warburg效应 HIF-1α 基因信号调控网络 肿瘤代谢

【摘要】：近年来，胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinomas,PDAC）的发病率在我国呈现明显上升趋势，占全身恶性肿瘤的2.2%。但由于其早期诊断困难以及恶性程度高等原因，其5年生存率仍小于5%，近40年未有改善。因此，对胰腺癌发病机制、预防、治疗的相关研究已迫在眉睫。 研究表明，细胞改变能量代谢的能力已成为其从正常状态转变成癌细胞的漫长过程中的一个重要因素。以糖代谢为例，正常细胞在代谢上对低氧环境的适应主要表现为从有氧代谢向无氧代谢的转变。而肿瘤细胞则与之不同。无论环境中的氧气是否充足，大部分肿瘤细胞都会选择糖酵解反应代谢大量的葡萄糖，获得能量来进行增殖、侵袭等生物学行为。这种以糖酵解为主要代谢方式的现象称为肿瘤的Warburg效应。相关研究表明，在正常氧分压下,细胞中的HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）在脯氨酸羟化酶的作用下，经泛素化修饰，，被蛋白酶迅速降解。而当肿瘤细胞快速增殖时，因其Warburg效应使得细胞处在一种伪缺氧的微环境中，这使得胞浆内的脯氨酸羟化酶的活性降低，HIF-1α因无法降解而在胞浆内大量累积。并与HIF-1β结合形成异二聚体HIF-1。HIF-1作为转录因子，识别、结合在基因组上的低氧应答元件上，从而开启与肿瘤相关的靶基因的转录。而这些基因则与肿瘤的糖酵解、增殖、侵袭、凋亡等行为密切相关。许多学者也在不同的试验中证实了HIF-1α在胰腺癌组织及胰腺癌细胞系中呈高表达现象。因此，以HIF-1α为切入点研究细胞代谢异常与胰腺癌发生、发展过程的关系的意义尤为重要。 然而，癌症是一种极其复杂的系统性疾病，肿瘤相关代谢产物、基因及蛋白间相互影响、相互制约的关系构成了复杂的基因信号调控网络。HIF-1α的靶基因不但数量较多，且调控机制极为复杂，无法用传统的生物学实验方法逐一检验其在肿瘤发生、发展过程中起到的作用，因此导致目前HIF-1α在胰腺癌中的调控网络尚不清晰。而近年来生物信息学的快速发展，使大数据的处理分析成为可能。因此，本文利用分子生物学及生物信息学的交叉学科优势，基于基因芯片技术筛选胰腺癌组织及癌旁组织中基因芯片显著差异表达的基因共875个，结合转录因子信息数据库，构建HIF-1α在胰腺癌中的信号调控网络并对其功能进行富集分析，讨论HIF-1α与MYC、MYB、SP1、TFAP2A、ESR1及HK2等转录因子及基因之间的关系，更好的诠释HIF-1α调控胰腺癌细胞生物学行为的分子机制，并可能为研究胰腺癌发生、发展机制的研究提供新的思路。
【关键词】：胰腺癌 Warburg效应 HIF-1α 基因信号调控网络 肿瘤代谢
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.9
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪论10-20
• 1.1 Warburg 效应11-12
• 1.2 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）12-13
• 1.3 生物信息学及基因芯片技术13-15
• 1.4 实验应用相关数据库15-19
• 1.4.1 基因表达数据库资源 GEO15-16
• 1.4.2 转录调控元件数据库 TRED16-17
• 1.4.3 Gene Ontology17-18
• 1.4.4 京都基因与基因组百科全书 KEGG18-19
• 技术路线19-20
• 第2章 基因芯片数据挖掘与处理20-36
• 2.1 基因芯片数据挖掘20-24
• 2.2 芯片数据预处理及数据提取24-33
• 2.3 差异基因功能注释及 Pathway 富集33-36
• 第3章 网络调控中差异转录因子及差异基因的筛选36-39
• 3.1 筛选差异基因中与肿瘤相关的转录因子36-38
• 3.2 筛选胰腺癌中差异表达转录因子所调控差异基因38-39
• 第4章 构建基因信号调控网络及其机制探讨39-46
• 4.1 构建基因信号调控网络39-41
• 4.2 HIF-1α信号通路相关分子调控网络的机制探讨41-46
• 4.2.1 MYC 激活 GLS1 基因表达并维持谷氨酰胺增高水平42-43
• 4.2.2 MYC 和 HIF-1α43
• 4.2.3 HIF-1α和 HK243-44
• 4.2.4 Warburg 效应和 MYC-HIF1 分子层面之间的联系44-45
• 4.2.5 ESR1 和胰腺癌45
• 4.2.6 TFAP2α 与胰腺癌45-46
• 第5章 总结与展望46-47
• 5.1 总结46
• 5.2 展望46-47
• 参考文献47-51
• 致谢51

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 刘兰芬,李新民,苗凤君,陈秀慧,刘道祯;彩色多普勒血流显像对胰腺癌手术切除性的估价[J];中国超声诊断杂志;2001年02期

2 ;快讯综合[J];中国医师杂志;2001年05期

3 林建华;关于非常见胰腺肿瘤病例增多的问题[J];国外医学.外科学分册;2001年01期

4 孙聪;胰腺癌80例早期首发症状分析[J];现代实用医学;2001年09期

5 倪泉兴,张群华,傅德良,曹国海,华鲁纯,姚其远,金忱,虞先浚,张妞,张延龄;进展期胰腺癌的外科治疗——附514例分析[J];胰腺病学;2001年01期

6 董成;胰腺癌的诊治进展[J];医学综述;2001年09期

7 文华长,李佳容,杨志芬,魏莉,唐小丽,李建军;保留导管区域性动脉灌注化疗胰腺癌15例[J];中国肿瘤;2001年02期

8 尉迟敏,唐学洵;胰腺癌误诊29例分析[J];中国误诊学杂志;2001年05期

9 云玉珍,张宝林;青年人胰腺癌误诊20例分析[J];中国误诊学杂志;2001年09期

10 温珍平,冯铁虹;胰腺癌误诊36例分析[J];中国误诊学杂志;2001年10期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 周小渔;刘朝阳;卢琪;戴翼;;儿童胰腺肿瘤5例临床分析[A];中华医学会第八次全国小儿外科学术会论文集[C];2010年

2 王芹秀;雷成功;;胰腺肿瘤的超声诊断及临床评价[A];中国医学影像技术学术研讨会论文集（下）[C];2004年

3 王焕民;祝秀丹;秦红;;小儿胰腺肿瘤的外科治疗[A];中华医学会第八次全国小儿外科学术会论文集[C];2010年

4 孙丛;周存升;;螺旋CT在胰腺肿瘤诊断中的临床应用[A];庆祝山东省医学影像学研究所建所30周年学术论文专刊[C];2005年

5 金肖丹;宋洪亮;陈海川;;腹腔镜治疗胰腺肿瘤(附1例报告)[A];2005年浙江省外科学术会议论文汇编[C];2005年

6 马黎明;;胰腺癌的影像学诊断及进展[A];首届全国分子核医学暨分子影像学学术交流会资料汇编[C];2006年

7 靳大勇;楼文辉;匡天涛;王单松;许雪峰;;胰腺肿瘤根治切除术308例分析[A];中华医学会第十一届全国胰腺外科学术研讨会论文汇编[C];2006年

8 郑茂松;许东兴;蒋羽;林杰成;;胰腺癌164例治疗临床探讨[A];中华医学会第十一届全国胰腺外科学术研讨会论文汇编[C];2006年

9 沈洁;金璋;王海英;陈增边;;三维立体定向放射治疗胰腺癌35例分析[A];2007年浙江省放射肿瘤治疗学学术年会暨肿瘤放射治疗规范和新进展学习班论文汇编[C];2007年

10 孙诚谊;喻超;刘建刚;王玉芝;;磁性5-氟尿嘧啶白蛋白微球抗人胰腺癌的实验研究[A];2007年贵州省医学会外科分会学术年会论文汇编[C];2007年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 保健时报特约专家 郝纯毅;偷偷隐藏的胰腺癌[N];保健时报;2007年

2 广州复大肿瘤医院 徐克成　穆峰;丹麦访病之旅：聚焦胰腺癌的治疗[N];健康报;2008年

3 郝纯毅 北京肿瘤医院肝胆胰外二科主任医师;酗酒和吸烟最伤胰腺[N];大众科技报;2011年

4 记者 朱弼瑜　专业指导 刘玉坦 新安国际医院普通外科副主任医师 董波 嘉兴学院医学院营养学科负责人、公共营养师;健康生活,远离“癌症之王”[N];嘉兴日报;2011年

5 保健时报记者 王朝建 通讯员 王懿辉;中年突发糖尿病当心胰腺癌[N];保健时报;2012年

6 上海市肿瘤医院胰腺肝胆外科主任医师 虞先o

本文编号：682418