乳腺癌不同表型循环肿瘤细胞的检测及其临床意义

发布时间：2017-08-16 11:43

  本文关键词：乳腺癌不同表型循环肿瘤细胞的检测及其临床意义

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【摘要】：背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其作为一种全身性疾病,肿瘤发展早期即可发生远处播散转移,而复发转移为导致乳腺癌患者死亡的主要原因。存在于外周血中的循环肿瘤细胞(CTCs),在乳腺癌的复发、转移中起到重要作用。上皮间质转化(EMT)可使部分肿瘤细胞上皮标志表达下调,间质标志表达上调,使之具有间质细胞特性,其在CTCs的产生、存活,并最终导致转移灶的形成方面具有重要作用。CTCs依据其标志表达情况可分为上皮型CTCs、间质型CTCs及上皮间质混合型CTCs,同时有部分CTCs(3个或3个以上)聚集成团,形成循环肿瘤细胞团(CTM)。基础及动物实验表明,间质型CTCs和CTM具有更强的转移潜能。乳腺癌患者中各种类型CTCs比例及各类型与乳腺癌原发病理特征的关系尚不明确,本研究将对以上问题进行探讨。目的:研究乳腺癌患者外周血中循环肿瘤细胞的水平及各表型数目与乳腺癌原发肿瘤临床病理特征的关系。方法:71例乳腺癌患者及10例乳腺纤维腺瘤患者在首次住院时抽取静脉血10ml,首先红细胞裂解液裂解红细胞,免疫磁珠阴性分离法去除白细胞,之后聚碳酸酯膜截留循环肿瘤细胞,最后采用多重RNA原位杂交技术进行循环肿瘤细胞的检测。用免疫组化法检测乳腺癌组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子(HER-2)和Ki-67表达情况。研究CTCs水平及各表型计数与乳腺癌患者发病年龄、肿瘤分期、远处转移与否、ER、PR、HER-2、Ki-67状态及乳腺癌分子分型的关系。结果:1共有71例浸润性乳腺癌患者纳入本研究,其中61例患者10ml外周血中检出CTCs,总阳性率为85.9%(61/71),各型CTCs中位数分别为:上皮型1个,间质型2个,上皮间质混合型2个;有1例乳腺癌转移性乳腺癌患者检测到1个由3个间质型CTCs组成的CTM。对照组10例乳腺纤维腺瘤患者均未检出CTCs。2共有Ⅰ+Ⅱ期患者25例,Ⅲ期患者18例,2例Ⅳ期患者及26例复发转移性乳腺癌患者(复发转移组)纳入本研究,各期总检出率分别为76%(16/25)、94.44%(17/18)、100%(28/28)。Ⅰ+Ⅱ期患者检出CTCs中位计数分别为:上皮型1个,间质型0.5个,上皮间质混合型1个;Ⅲ期患者检出CTCs中位计数分别为:上皮型1个,间质型3个,上皮间质混合型2个;复发转移性乳腺癌组患者检出CTCs中位计数分别为:上皮型1个,间质型3个,上皮间质混合型5.5个。各肿瘤分期组CTCs水平差异具有统计学意义(P0.001),各肿瘤分期组间质型CTCs计数及上皮间质混合型CTCs计数也具有统计学差异(P*=0.002,P**0.001)。28例转移性乳腺癌患者CTCs水平、间质型CTCs计数、上皮间质混合型CTCs计数高于非复发转移性乳腺癌(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)患者,差异有统计学意义(P*0.001,P**=0.006,P***0.001)。3 71例患者乳腺癌组织的免疫组化结果显示:ER阳性47例,ER阴性24例;PR高表达(≥20%阳性)35例,PR患者低表达(20%阳性或阴性)36例;HER-2阳性24例,HER-2阴性47例;Ki-67高表达(≥14%)60例,Ki-67低表达(14%)11例。ER阳性组与ER阴性组及PR高表达与PR低表达组CTCs计数水平差异有统计学意义(P*=0.007,P**=0.002),HER-2阳性组与HER-2阴性组及Ki-67高表达组及Ki-67低表达组CTCs计数水平差异没有统计学意义(P*=0.115,P**=0.477)。4 71例乳腺癌患者中,Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和TNBC患者分别占8例(11.3%)、39例(55.0%)、11例(15.5%)、13例(18.3%),其中Luminal B型中HER-2阳性型13例(18.3%),HER-2阴性型26例(36.7%);不同分子分型的乳腺癌患者CTCs计数水平差异有统计学意义(P=0.049),不同分子分型的乳腺癌患者间质型CTCs计数差异有统计学意义(P=0.002)。HER-2过表达型及TNBC组患者CTCs水平及间质型CTCs计数高于Luminal A型及Luminal B型组患者。结论:1本研究采用的免疫磁珠法及膜滤过法两种方法联合对CTCs进行富集,并利用多重双色RNA-原位杂交技术检测CTCs,可以对包括CTM在内的所有的CTCs进行分离,并进行全面分型,具有极高的灵敏性及特异性,具有较高的临床应用价值。2 CTCs水平与乳腺癌的临床分期密切相关,分期晚及复发转移性乳腺癌患者CTCs水平及间质型CTCs、上皮间质混合型CTCs计数更高。3 CTCs水平在不同分子分型间有显著差异,HER-2过表达型和TNBC患者间质型CTCs水平高。
【关键词】：乳腺癌 上皮间充质转化 RNA-原位杂交 上皮型循环肿瘤细胞 间质型循环肿瘤细胞 上皮间质混合型循环肿瘤细胞 循环肿瘤细胞团
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 前言12-13
• 材料与方法13-18
• 结果18-20
• 附图20-21
• 附表21-31
• 讨论31-35
• 结论35
• 参考文献35-39
• 综述 乳腺癌循环肿瘤细胞研究进展39-50
• 参考文献44-50
• 致谢50-51
• 个人简历51

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本文编号：683122