TLR9遗传变异、基因—环境交互作用对顺德人群原发性肝癌易感性的影响

发布时间：2017-08-17 10:17

  本文关键词：TLR9遗传变异、基因—环境交互作用对顺德人群原发性肝癌易感性的影响

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【摘要】：目的1.探讨广东顺德人群原发性肝癌发病相关的环境危险因素;2.探讨TLR9基因的遗传变异与广东顺德人群原发性肝癌易感性的关联;3.综合分析TLR9、TLR4遗传变异的基因-基因和基因-环境交互作用对广东顺德人群原发性肝癌发生的影响。方法本研究采用病例-对照研究设计,纳入经临床确诊为原发性肝癌的新发病例611例,纳入按性别、年龄和居住地匹配的对照611例。对研究对象进行流行病学调查,探讨广东顺德地区原发性肝癌的主要环境危险因素。采用生物信息学技术筛选TLR9基因上的潜在功能遗传变异,作为本研究的目标遗传变异。对TLR9基因的rs187084、rs352140和rs5743836遗传变异与原发性肝癌发病风险的关联性进行分析。结合课题组前期在同一人群中检测的TLR4基因的rs10116253、rs10759932和rs11536889遗传变异数据,综合运用logistic回归的相乘和相加模型以及MDR法挖掘TLR9、TLR4遗传变异之间、遗传变异与环境因素之间的交互作用对顺德地区原发性肝癌发病的影响。结果1.经logistic回归模型分析,有7个因素进入多因素模型:饮酒史、饮用沟塘水史、经常参加运动、乙肝病毒感染史、乙肝家族史、肝癌家族史和肿瘤家族史的,经调整年龄因素后的OR和95%CI分别为1.69(1.28-2.26)、1.62(1.21-2.16)、0.57(0.42-0.78)、13.16(9.75-17.76)、1.52(1.04-2.22)、2.66(1.52-4.66)和1.47(1.00-2.17)。2.利用卡方检验对TLR9的遗传变异基因型在病例组和对照组中的频率分布差异进行检验,结果显示rs5743836基因型在两组中的频率分布存在统计学差异(P=0.0105)。3.经多因素logistic回归模型分析,与AA基因型相比,rs5743836的AG基因型与肝癌发病风险的上升相关(OR=1.44;95%CI=1.12-1.84)。单体型分析结果显示,与ACA单体型相比,携带ACG单倍型人群与肝癌发病风险升高相关(OR=2.41;95%CI=1.21-4.80)。4.对两两基因-基因、基因-环境交互分析结果显示,TLR9 rs187084与肝癌家族史的相乘交互和相加交互作用均有统计学意义(P相乘交互=0.0026;P相加交互=0.0001)。TLR9rs352140与乙肝病毒感染史具有相乘交互及相加交互作用(P相乘交互=0.0186;P相加交互=0.0001)rs187084与饮酒史之间存在相乘交互作用(P相乘交互=0.0003)。下列TLR9遗传变异与环境因素之间存在相加交互作用:rs187084与乙肝病毒感染(P相加交互=0.0001)、rs5743836与乙肝病毒感染(P相加交互=0.0101)、rs5743836与肝癌家族史(P相加交互=0.0036)。采用MDR对多因素基因-环境交互作用分析,结果显示,肝癌家族史,HBV感染,TLR4-rs10116253,TLR9-rs187084,TLR9-rs574383在原发性肝癌的发病中有统计学意义的交互作用。结论1.饮酒、曾饮用沟塘水、乙肝病毒感染、乙肝家族史和肝癌家族史可能是顺德地区原发性肝癌的独立环境危险因素;经常参加运动可能是保护因素。2.rs5743836、ACG单体型可能与顺德地区原发性肝癌易感性关联,携带rs5743836的AG基因型或rs187084-rs352140-rs5743836的ACG单体型的个体具有较高的肝癌发病风险。3.TLR9遗传变异与饮酒、乙肝病毒感染和肝癌家族史之间的交互作用可能对顺德地区肝癌发生具有重要影响。
【关键词】：原发性肝癌 遗传变异 环境危险因素 交互作用
【学位授予单位】：广东药学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.7
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 引言10-14
• 第一部分 原发性肝癌的环境危险因素14-26
• 材料与方法14-16
• 1 研究对象14-15
• 2 流行病学调查15
• 3 调查的质量控制15
• 4 统计分析方法15-16
• 结果16-22
• 1 一般人口学特征16
• 2 原发性肝癌环境因素的单因素分析16-20
• 3 原发性肝癌的相关危险因素的多因素分析20-21
• 4 环境-环境因素交互MDR分析21-22
• 讨论22-26
• 1 一般人口学特征22-23
• 2 一般情况与原发性肝癌23-24
• 3 饮食生活习惯与原发性肝癌24
• 4 疾病史及疾病家族史与原发性肝癌24-26
• 第二部分 TLR9 遗传变异与肝癌易感性分析26-39
• 材料与方法26-33
• 1 研究对象26
• 2 统计学检验效能的估计26
• 3 基因组DNA的提取26-29
• 3.1 血液样本的采集与处理26
• 3.2 DNA提取的主要仪器和试剂26-27
• 3.3 基因组DNA的提取方法27-29
• 3.4 DNA纯度和浓度的测定29
• 4 TLR9 基因SNP位点的选择29
• 5 基因SNP检测29-31
• 5.1 主要仪器和试剂29-30
• 5.2 等位基因分型实验步骤30-31
• 5.3 结果的判读31
• 6 实验的质量控制31-32
• 7 统计分析方法32-33
• 结果33-37
• 1 TLR9 基因型分布Hardy-Weinberg平衡检验33
• 2 TLR9 基因型和等位基因频率在病例组与对照组中的分布33-34
• 3 基因型与原发性肝癌易感性的关联分析34-35
• 4 单倍体与原发性肝癌易感性的关联分析35-37
• 讨论37-39
• TLR9 遗传变异与原发性肝癌易感性37-39
• 第三部分TLR9、TLR4 遗传变异与环境因素之间交互作用分析39-50
• 材料与方法39
• 1 研究对象39
• 2 统计学方法39
• 结果39-48
• 1 两水平的基因-环境的交互作用分析39-43
• 2 TLR9 与TLR4 基因-基因交互作用分析43-47
• 3 TLR9 与TLR4 基因-环境交互作用分析47-48
• 讨论48-50
• 总结50-52
• 1 创新点50
• 2 不足之处50
• 3 结论50-51
• 3.1 原发性肝癌的相关环境因素50-51
• 3.2 TLR9 遗传变异与原发性肝癌易感性关联51
• 3.3 基因-基因、基因-环境交互作用对原发性肝癌易感性的影响51
• 4 展望51-52
• 参考文献52-56
• 综述56-64
• 参考文献62-64
• 硕士期间发表的论文64-65
• 附录1 原发性肝癌流行病学调查表65-79
• 附录2 质量控制管理表 1、279-81
• 附录3 主要缩略词中英文对照（按字母序排列）81-82
• 致谢82

【引证文献】

中国重要会议论文全文数据库 前1条

1 张缭云;李海英;;家族性乙肝原发性肝癌发病相关因素临床流行病学调查[A];中华医学会第十六次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编[C];2013年

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本文编号：688454