雌激素受体GPER在乳腺癌中的研究现状

发布时间：2017-08-24 16:20

  本文关键词：雌激素受体GPER在乳腺癌中的研究现状

  更多相关文章： GPER/GPR30 雌激素 他莫昔芬耐药 三阴性乳腺癌

【摘要】：我们通常认为细胞对于雌激素及其类似物所产生的细胞反应,是由以ER α和ER β为主的经典的核受体介导的。这些受体除了介导细胞的基因组效应,还介导一系列“快速”细胞反应,包括cAMP的合成和钙离子的动员等。除了经典的雌激素核受体,通过既往10多年的研究和文献记录,已经确定一种7次跨膜的G蛋白偶联受体GPER(曾称为GPR30),在雌激素的快速作用方面以及细胞的基因表达方面具有一定的功能。该受体的cDNA有多处来源。众多研究团队在后续的研究中陆续发现,雌激素介导的ERK1/2的快速激活和cAMP的激活,都需要GPER的表达。多种GPER选择性激动剂以及GPER选择性拮抗剂也相继被发现。到目前为止,已经发现的GPER的作用几乎涉及每一个生理系统,特别是其在激素敏感的恶性肿瘤当中发挥着重要作用。传统雌激素受体(ER α与ER B)以及雌激素是影响乳腺癌、子宫内膜癌等多种激素敏感性肿瘤生物学行为的重要因素。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要组成部分,选择性雌激素受体调节剂(selective estrogenreceptor modulators, SERMs)用于拮抗乳腺癌的雌激素信号已经有数十年的历史,然而对于ER(-)尤其是三阴性的乳腺癌患者而言,寻找一个新的内分泌治疗靶点来提高病人的临床预后显得尤为关键。而新型雌激素受体GPER的发现,为我们进一步探究雌激素刺激乳腺癌细胞进展的机制及乳腺癌内分泌靶向治疗提供了新的方向和思路。GPER广泛存在于多种不同的组织细胞中,但目前对GPER的细胞内定位尚没有得到统一的结论,总体来说,目前大多数观点偏向于认为GPER定位于细胞内质网上。GPER在细胞内主要的信号转导通路包括EGFR/MAPK通路、AC/cAMP/PKA通路、EGFR/STAT3通路、PI3K/AKT通路等,其在乳腺癌细胞中通过复杂的分子机制参与了细胞增值、迁移及肿瘤血管生成的过程。通过众多的研究我们发现雌激素的刺激导致了TAM耐药的细胞中GPER表达的上调,反过来又增加了细胞对于GPER激动剂的敏感性和反应性,由此证明GPER和乳腺癌TAM耐药存在重要的相关性。而在体外TNBC细胞系MDA-MB-468与MDA-MB-436中发现,雌激素可活化GPER及其下游的EGFR/ERK信号通路,促进通路下游cyclin D1/A、Bcl-2、c-fos等基因表达,参与TNBC细胞增殖、细胞周期与凋亡调控、细胞迁移与侵袭。综上,尽管GPER在乳腺癌中的作用仍存在争议,但至少目前已有研究结果表明,针对GPER信号转导通路创造新型药物进行分子靶向治疗成为今后研究的一个有效策略。从分子水平靶向识别两种不同类型的雌激素受体可能进一步降低乳腺癌的发病率和复发率。
【关键词】：GPER/GPR30 雌激素 他莫昔芬耐药 三阴性乳腺癌
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照5-6
• 摘要6-9
• ABSTRACT9-12
• 1 背景12-14
• 2 研究现状及进展14-21
• 2.1 GPER的分子结构14
• 2.2 GPER的分布及亚细胞定位14-15
• 2.3 乳腺癌细胞中GPER参与的信号通路15-16
• 2.4 GPER与配体16-18
• 2.5 GPER在乳腺癌细胞中的生物学功能18-19
• 2.6 GPER在乳腺癌他莫昔芬耐药性方面的作用19-20
• 2.7 三阴性乳腺癌细胞中的GPER20-21
• 3 GPER与其他恶性肿瘤21-22
• 4 存在的争议22-23
• 5 结论23-24
• 参考文献24-30
• 致谢30

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本文编号：732305