声控纳米传递系统用于肿瘤声动力治疗的研究

发布时间：2017-08-29 22:29

  本文关键词：声控纳米传递系统用于肿瘤声动力治疗的研究

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【摘要】：在光动力治疗的基础上发展而来的声动力治疗,因超声的深度穿透能力克服了光的局限性而引起医药研究者的广泛关注。但是如何增加声敏剂的稳定性、肿瘤部位的蓄积量以及进一步提高声动力治疗效果,一直是研究者们需要攻克的难题。脂质体作为最常用的纳米载体,可以有效增加药物稳定性,通过增强渗透和滞留效应增加肿瘤部位的蓄积,提高声动力治疗效果。此外,声敏剂在超声作用下产生活性氧物质可跟脂质体磷脂中不饱和酸反应,造成脂质体氧化膜通透性增加,释放药物;而在非超声条件下稳定脂质体,可实现对脂质体膜通透性的控制作用。因此本课题以脂质体为载体,引入活性氧产率较高的血卟啉单甲醚作为控制开关,制备成具有声控功能的药物传递系统,联合超氧化物酶抑制剂二乙基二硫代氨基甲酸钠用于靶向声动力治疗肿瘤。本论文第二章,采用逆向蒸发法制备声控脂质体,并对其进行表征和体外声控性研究。正交设计结果显示,当二乙基二硫代氨基甲酸钠浓度为4.8 mg/mL,磷脂胆固醇比3:1,油水相比4:1时,孵育温度为30℃时,可实现对二乙基二硫代氨基甲酸钠和血卟啉单甲醚最大负载,该条件下制备出的脂质体形态均一,大小均匀,粒径为100 nm左右。此外通过光谱分析发现,脂质体有效降低了血卟啉单甲醚的聚集程度,提高了药物的稳定性,同时保持了其高单线态氧产量的特性。在超声环境下,声控脂质体表现出高度的超声敏感性。本论文第三章,以MCF-7乳腺癌细胞为模型,研究制备的脂质体在细胞内靶向性,并对细胞暗毒性以及协同抗肿瘤活性进行评价。给药4 h后,血卟啉单甲醚荧光显示声控脂质体具有明显的核靶向能力。细胞毒性结果表明,与游离血卟啉单甲醚相比脂质体能提高血卟啉单甲醚的光稳定性,降低细胞暗毒性,并在超声作用下,增强杀细胞作用。随后加入二乙基二硫代氨基甲酸钠,活性氧的产量增多以及细胞毒性的增强证明了二乙基二硫代氨基甲酸钠在声动力治疗中的协同作用。本论文第四章,以荷瘤ICR小鼠为模型,进一步研究载体在体内的靶向性及协同抗肿瘤效果。经尾静脉注射后,声控脂质体表现出良好的肿瘤靶向能力,并能长时间滞留于肿瘤内部。体内治疗效果显示,单纯超声并不能抑制肿瘤生长,载入脂质体的血卟啉单甲醚抑瘤率高于游离血卟啉单甲醚,联合二乙基二硫代氨基甲酸钠时,显示更强的抑瘤效果,充分证明存在协同作用。
【关键词】：声控 脂质体 声动力治疗 联合治疗 血卟啉单甲醚 二乙基二硫代氨基甲酸钠
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-11
• 缩略词表11-12
• 第一章 绪论12-26
• 1.1 引言12
• 1.2 声动力治疗12-19
• 1.2.1 声动力治疗简介12-13
• 1.2.2 SDT治疗的机制13-17
• 1.2.3 声敏剂的研究及应用17-18
• 1.2.4 声动力治疗中的联合治疗18-19
• 1.3 脂质体19-24
• 1.3.1 脂质体的结构19-20
• 1.3.2 脂质体靶向性的研究进展20-21
• 1.3.3 脂质体控制释放的研究进展21-24
• 1.4 课题研究背景、目的与研究内容24-26
• 第二章 声控脂质体的制备、表征及体外释放26-43
• 2.1 前言26
• 2.2 实验方法26-32
• 2.2.1 仪器设备与试剂材料26-28
• 2.2.2 DDC理化性质研究28-29
• 2.2.3 DDC-脂质体的制备29
• 2.2.4 包封率的测定29
• 2.2.5 正交试验优化脂质体制备处方29-30
• 2.2.6 HMME的负载30
• 2.2.7 DDC-脂质体、DDC-HMME脂质体的表征30-31
• 2.2.8 脂质体的释放研究31-32
• 2.3 实验结果与讨论32-42
• 2.3.1 DDC的理化性质32-34
• 2.3.2 DDC脂质体的制备34
• 2.3.3 脂质体最佳制备配方及重现性实验结果34-36
• 2.3.4 HMME负载结果36-37
• 2.3.5 脂质体的表征37-41
• 2.3.6 脂质体的释放41-42
• 2.4 本章小结42-43
• 第三章 声控脂质体体外声动力治疗研究43-56
• 3.1 引言43
• 3.2 实验方法43-47
• 3.2.1 仪器设备与试剂材料43-45
• 3.2.2 细胞培养45
• 3.2.3 超声时间的优化45-46
• 3.2.4 细胞摄取研究46
• 3.2.5 细胞毒性研究46-47
• 3.2.6 ROS的检测47
• 3.3 实验结果与讨论47-54
• 3.3.1 超声时间的优化47-49
• 3.3.2 细胞摄取研究49-52
• 3.3.3 细胞毒性研究52-53
• 3.3.4 ROS检测53-54
• 3.4 本章小结54-56
• 第四章 声控脂质体的体内SDT治疗研究56-69
• 4.1 引言56
• 4.2 实验方法56-59
• 4.2.1 仪器设备与试剂材料和动物56-57
• 4.2.2 小鼠S180肉瘤模型的建立57-58
• 4.2.3 脂质体的体内分布研究58
• 4.2.4 体外DDC联合SDT的抗肿瘤研究58-59
• 4.2.5 石腊切片HE染色观察肿瘤组织形态学变化59
• 4.2.6 SDT对血管的损伤59
• 4.3 实验结果与讨论59-68
• 4.3.1 脂质体的体内分布59-62
• 4.3.2 体内DDC联合SDT的抗肿瘤研究62-65
• 4.3.3 HE染色结果65-67
• 4.3.4 SDT血管损伤结果67-68
• 4.4 本章小结68-69
• 全文总结69-70
• 全文主要结论69
• 创新点69-70
• 参考文献70-77
• 致谢77-78
• 硕士在读期间所发表的论文78

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