ERCC1和XRCC1 SNP与结直肠癌易感性、药物敏感性及预后分析

发布时间：2017-08-30 09:36

  本文关键词：ERCC1和XRCC1 SNP与结直肠癌易感性、药物敏感性及预后分析

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【摘要】：目的:结直肠癌是常见恶性肿瘤之一,在我国发病率呈逐年升高趋势。研究证实,个体基因多态性与肿瘤发生、肿瘤化疗药物敏感性及毒副反应相关。核酸切除修复交叉互补基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC1)和X线修复交叉互补基因1(X-ray repair cross complementary protein 1,XRCC1)是哺乳动物DNA修复系统主要基因,修复由内外环境所致的各种DNA损伤,对维持个体的遗传稳定性起着重要作用。其多态性与肿瘤相关性、药物敏感性及预后相关。3'非翻译区(3'untranslated region,3'UTR)和编码区单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)可影响基因的表达,与肿瘤易感性、药物敏感性及预后相关。本项研究拟探讨ERCC1和XRCC1基因3'UTR和编码区SNP与结直肠癌(colorectal cancer,CRC)发病风险相关性及临床病理联系;研究ERCC1和XRCC1 SNP与奥沙利铂为主要化疗方案药物敏感性及CRC患者预后相关性。方法:收集438例晚期大肠癌患者化疗前静脉血并提取DNA,以i MLDR法对ERCC1 rs3212986、rs762562、rs735482、rs2336219和XRCC1Gln399Arg、Arg280His、Arg194Trp SNP位点基因型进行分析。采用免疫组化(Immunohistochmeistry,IHC)方法检测CRC癌组织中ERCC1和XRCC1蛋白表达。使用拟合优度χ2(goodness-of-fitχ2)检验分析各基因多态性位点分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。病例-对照组中基因型和等位基因频率分布差异使用χ2检验(Pearson Chi-Square)或Fisher’s Exact Test检测。采用非条件Logistic回归模型估算基因多态性与CRC风险、化疗疗效的关系。以相对危险度比值比(odds ratio,OR)和95%可信区间(95%CI)估计各研究因素与CRC发病风险相关性。用Kaplan-Meier法,log-rank检验和Cox回归模型评估基因多态性与CRC患者预后相关性。使用SHEsis在线软件(http://analysis.bio-x.cn/SH Esis Main.htm)评估等位基因连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)。所有数据用SPSS 17.0软件统计分析。以P0.05有统计学意义。结果:①XRCC1 Arg194Trp和ERCC1 rs2336219与CRC发病风险相关。携带Trp/Trp基因型和Trp等位基因的个体患CRC的风险显著增加(OR=1.432,95%CI,1.195?2.236,P=0.021;OR=1.314,95%CI,1.125?1.646 P=0.025)。与ERCC1 rs2336219GG基因型和G等位基因相比较,携带AA基因型和A等位基因的个体患CRC的风险显著增加(OR=1.459,95%CI,1.143?2.428,P=0.008;OR=1.312,95%CI,1.063?1.627,P=0.007)。②肿瘤位置、浸润深度、大小、组织学类型、分化程度和TNM分期均与基因多态性没有相关性(P0.05)。携带XRCC1 Arg194Trp Trp等位基因的个体淋巴结转移率显著增加(P0.05)。③XRCC1Arg194Trp和ERCC1 rs735482多态性与药物敏感性相关。携带XRCC1Arg194Trp Trp和ERCC1 rs735482 C等位基因的个体与奥沙利铂为主的化疗方案耐药显著相关。④单倍型分析显示,XRCC1 Gln399Arg、Arg280His和Arg194Trp三位点存在连锁不平衡,194Arg/280Arg/399Arg频率最高。与194Arg/280Arg/399Arg相比,194Trp/280Arg/399Arg单倍型显著增加个体耐药性。⑤生存分析显示,XRCC1Arg194Trp和ERCC1 rs735482多态性与患者无病生存率(event-free survival,EFS)和总生存期(Overall survival,OS)显著相关。携带XRCC1Arg194Trp Trp/Trp和ERCC1 rs735482CC基因型的CRC个体更易复发和转移,OS显著缩短(HR=1.358,95%CI 1.195~1.932,p=0.003;HR=1.301,95%CI1.408~1.960,p=0.005)。⑥免疫组化结果显示,rs735482多态性不同基因型个体中ERCC1蛋白表达有显著差异,携带CC基因型个体ERCC1蛋白表达显著增高。结论:①XRCC1 Arg194Trp Trp/Trp和ERCC1rs2336219 AA基因型显著增加个体患CRC风险。②XRCC1Arg194Trp和ERCC1 rs735482多态性与奥沙利铂为基础的化疗药物敏感性相关,从而影响患者的复发转移和总生存率。③ERCC1 rs735482不同基因型ERCC1蛋白表达有显著性差异。ERCC1多态性可能通过调节其蛋白表达水平影响患者药物敏感性及患者预后。
【关键词】：结直肠癌 ERCC1 XRCC1 SNP 化疗敏感性 生存分析
【学位授予单位】：四川医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.34
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-13
• 材料与方法13-29
• 结果29-43
• 讨论43-46
• 结论46-47
• 参考文献47-54
• 英汉缩略词对照表54-56
• 致谢56-57
• XRCC1、ERCC1多态性与肿瘤的相关性(综述)57-71
• 参考文献66-71

【参考文献】

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1 杨胜利,谭家驹,杨光;DNA损伤修复基因多态性与食管癌的研究进展[J];国外医学.外科学分册;2005年03期

2 曾小云;余红平;仇小强;纪龙;李龙Z，

本文编号：758530