昔布类药物的国内合成专利比较

发布时间：2021-10-25 08:35

　　昔布类药物是一类选择性抑制环氧合酶2的非甾体抗炎药,能够降低胃肠道的副作用,近年来基于它普遍的心血管疾病风险,也研发出了艾瑞昔布这样药物进行解决。而昔布类药物有相似的合成特点,本文我们主要对国内的昔布类化合物的合成专利进行了综述,并结合我们在这方面的工作进行了阐述。 

【文章来源】：广东化工. 2020,47(13)

【文章页数】：5 页

【部分图文】：

专利CN108586399A合成路线Fig.2SynthesisrouteofpatentCN108586399A

不好，所以替换成了t-BuOK，但是存在的问题就是反应历时较长，而且会产生叔丁基杂质。专利CN107778204A[3]中，为了避免苯甲硫醚气味难闻和有毒的问题，使用在空气或氧气氛围下，将含异丁酰基的卤代芳烃、催化剂、配体以及稀碱加入有机溶剂中，升温反应10~20h，再经后处理，制得甲磺酰基中间体的方法，但是所有的实施例中收率最好的一种方法都仅为58%。其中被授权的专利为CN108586399A[4]如图2所示。图2专利CN108586399A合成路线Fig.2SynthesisrouteofpatentCN108586399A图3专利CN110452198A合成路线Fig.3SynthesisrouteofpatentCN110452198A专论与综述[收稿日期]2020-05-27[作者简介]何纯丰(1999-)，男，主要研究方向为药物化学。*为通讯作者。

胱ɡ?CN105859664A[1]，我们发现在不同的步骤进行环合反应，难易程度也不一样，尚存在研究空间。昔布类药物大多都存在磺酰基的结构，使用硫醚氧化的方法用到了oxone，反应后会产生大量固体废料不利于生产，寻找更合适的氧化剂，或者找到更好的避免使用硫醚的方法将会对合成路线带来较大的提升。2.2艾瑞昔布艾瑞昔布是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的相比其他昔布类药物显著降低了患心血管疾病风险的药物。目前艾瑞昔布的合成方法中环合的步骤主要有三种类型第一种如专利CN102206178B[6]如图4图5所示，属于先形成了呋喃环，然后再与正丙胺反应将氧原子替换掉。该合成路线在环化反应那一步提供了两种方法第一种方法是一步进行，虽然简便，但主要缺点在于收率很低。图4专利CN102206178B合成路线Fig.4SynthesisrouteofpatentCN102206178B第二个方法是将环化反应前面一步与其分开进行，这样在使用DBU的实施例中有较高的收率。图5专利CN102206178B合成路线Fig.5SynthesisrouteofpatentCN102206178B该路线在进行最后一步时收率较高的实验条件中采取了较高的温度(超过150℃)不利于生产。第二种环合的方法如专利CN104193664B[7]如图6所示，属于生成了酰胺之后直接进行环化反应，虽然整个合成路线操作简单，收率也提高了不少，但是缺点在专利CN110386891A[8]中提到了就是没能解决和专利CN102206178B[6]一样的中间体α-溴代对甲磺酰基苯乙酮稳定性差，副产物较多的问题。第三种环合的方法在专利CN108912030A[9]如图7所示中提到该路线的收率较高，但是显著的问题就是反应的原料比较难于获得。综上所述我们认为在艾瑞昔布


本文编号：3457034