长链非编码RNA基因变异与冠心病的遗传易感性研究

发布时间：2017-11-10 04:35

  本文关键词：长链非编码RNA基因变异与冠心病的遗传易感性研究

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【摘要】：研究目的：1.通过比较冠脉造影阳性(冠心病)与阴性个体,初步探讨冠心病发生的危险因素及其作用强度。2.探讨长链非编码RNA (lncRNA)基因SNPs(ANRIL rs2069416 AT, ANRIL rs2383206 AG,ANRIL rs10757274 AG,ANRIL rs4977574 AG, H19 rs2839698 C＞T, DOCK9-AS2 rs913432 AG)与冠心病易感性的关联。并对位于同一单体型域的SNPs构建单体型,进行关联分析。3.探讨基因-基因交互作用对冠心病发病的影响。研究方法：1.临床危险因素研究：研究对象来源于天津泰达国际心血管病医院,895例冠脉造影阳性个体作为病例组,594例冠脉造影阴性个体作为对照组,进行流行病学调查,收集体格检查资料、病史信息和相应的生化检测指标数据。2.遗传关联研究：研究对象来源于天津泰达国际心血管病医院进行冠状动脉造影检查的人群,共计811人,其中CAG阳性病例611例,CAG阴性对照200例。采集血样,提取基因组DNA,应用PCR对研究对象的ANRIL rs2069416 AT, ANRIL rs2383206 AG, ANRIL rs10757274 AG, ANRIL rs4977574 AG, H19 rs2839698 CT, DOCK9-AS2 rs913432 AG 6个位点进行基因分型。3.资料处理和分析：数据库的建立使用Epidata3.2,用SPSS19.0和STATA12.0进行统计分析。使用t检验、非参数检验、χ2检验、多因素Logistic回归等统计学方法对流行病学调查资料和实验结果进行分析。研究结果：1.共纳入1489例研究对象。其中冠脉造影阳性895例,阴性对照组594例。CAG阳性组和阴性对照组比较,年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、心梗史和CAD家族史及临床生化指标中尿酸、肌酐、空腹血糖、纤维蛋白原、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇在两组间的分布差异存在统计学意义(P0.05)。CAG阳性组与阴性组相比较,高尿酸、高肌酐个体发生冠心病的风险分别增加45%、74%(Crude OR=1.45,95%CI:1.17-1.78; Crude OR=1.74,95%CI:1.41-2.15),在校正年龄和性别后,两者未见有意义。高空腹血糖、高纤维蛋白原个体患冠心病的风险可分别增加110%、52%(crude OR=2.10,95%CI:1.68-2.61; crudeOR=1.52,95%CI：1.23-1.88),经年龄和性别校正后,可分别增加127%、53%(AdjustedOR=2.27,95%CI：1.80-2.85；Adjusted OR=1.53,95%CI:1.22-1.92)。高水平胆固醇、高水平低密度脂蛋白胆固醇个体患冠心病的风险分别降低53%、54%(crude OR=0.47,95%CI：0.38-0.59；crude OR=0.46,95%CI:0.37-0.57),经年龄和性别校正后,分别降低48%、51%(Adjusted OR=0.52,95%CI:0.42-0.65,-Adjusted OR=0.49,95%CI:0.40-0.62)。校正年龄和性别后,高水平甘油三酯的个体发生冠心病的风险增加了45%(Adjusted OR=1.45,95%CI:1.16-1.80),低水平高密度脂蛋白胆固醇的个体发生冠心病风险增加31%(Adjusted OR=1.31,95%CI:1.05-1.63)。多因素logistic回归结果显示高水平甘油三酯、低水平低密度脂蛋白胆固醇、高水平空腹血糖、高水平纤维蛋白原、糖尿病、高血压、吸烟史、心梗史、CAD家族史、年龄大于60岁、男性是冠心病发生的危险因素(P0.05)。2. ANRIL rs10757274 A/G基因多态性与冠心病风险存在相关性(GG基因型vs AA基因型：OR=1.67,95%CI=1.00-2.80；AG+GG基因型vs AA基因型：OR=1.53,95%CI=1.05-2.23；G等位基因vs A等位基因：OR=1.29,95%CI=1.01-1.65)。按照年龄性别进行分层分析,在校正年龄因素的影响后,发现男性群体中携带rs10757274AG、 GG、AG+GG基因型的个体相比于AA基因型携带者,患冠心病的风险分别增加101%、163%和114%(OR=2.01,95%CI：1.14-3.53：OR=2.63,95%CI： 1.16-5.96;OR=2.14,95%CI：1.25-3.67)；在校正性别因素的影响后,60岁以上的人群中携带rs10757274 AG, AG+GG基因型的个体相较于AA基因型的个体,患冠心病的风险分别增加95%和88%(OR=1.95,95%CI：1.14-3.33；OR=1.88,95%CI：1.14-3.10)。采用多因素Logistic回归分析校正年龄、性别、高血压家族史、吸烟史、糖尿病家族史,rs10757274 A/G位点与冠心病风险仍存在相关性。在纯合子模型下,有84.39%的把握度获得校正OR等于1.87(α=0.05)。同时发现,ANRIL rs4977574 A/G基因多态性与冠心病风险存在相关性(AG基因型vs AA基因型：OR=1.59,95%CI=1.03-2.45；GG基因型vs AA基因型：OR=1.94,95%CI=1.10-3.42；AG+GG基因型vs AA基因型：OR=1.67,95%CI=1.11-2.53；G等位基因vs A等位基因：OR=1.37,95%CI=1.05-1.80)。在校正年龄因素的影响后,发现男性群体中携带rs4977574 AG、GG、AG+GG基因型的个体相比于AA基因型的个体,患冠心病的风险分别增加101%、191%和121%(OR=2.01,95%CI：1.09-3.72;OR--2.91,95%CI：1.21-6.96;OR=2.21,95%CI：1.23-3.95)。在校正性别因素的影响后,年龄小于60岁的人群中携带rs4977574 AG+GG基因型的个体相比于AA基因型携带者发生冠心病的风险增加113%(OR=2.13,95%CI：1.07-4.28),携带GG基因型的个体相较于AA、AA+AG基因型携带者,发生冠心病的风险分别增加320%和183%(OR=4.20,95%CI：1.55-11.34；OR=2.83,95%CI：1.21-6.64)；年龄大于60岁的人群中携带rs4977574 AG、AG+GG基因型的个体相较于AA基因型携带者,发生冠心病的风险分别增加94%和79%(OR=1.94,95%CI：1.07-3.50;OR=1.79,95%CI：1.03-3.12)。采用多因素Logistic回归分析校正年龄、性别、高血压家族史、吸烟史、糖尿病家族史,rs4977574 A/G位点与冠心病风险仍存在相关性。在纯合子模型下,有92.57%的把握度获得校正OR等于2.18(α=0.05)。未发现其他位点突变与冠心病发病存在关联。3. GMDR模型结果显示二阶、三阶、四阶和五阶交互作用模型均无统计学意义(P0.05)。4.单体型分析显示,ANRIL的4个SNPs间存在16种可能的单体型,与频率最高的单体型AAAA (rs10757274、rs2069416、rs2383206、rs4977574)相比,携带其余单体型的个体患冠心病的风险无差异(P0.05)。研究结论：1.性别、年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、心梗史、冠心病家族史、高尿酸、高肌酐、高空腹血糖、高纤维蛋白原、低水平TC、高水平TG、低水平HDL-C和低水平LDL-C是冠心病发生的危险因素。2. ANRIL基因rs10757274 A/G和rs4977574 A/G位点变异与冠心病发病风险增加有关。3.按性别分层分析,ANRIL基因rs10757274 A/G和rs4977574 A/G位点突变与冠心病发病风险的关联在中国汉族男性中更为显著。按年龄分层分析,携带ANRIL基因rs10757274 A/G位点突变基因型的60岁以上个体发生冠心病的风险显著增加；携带ANRIL基因rs4977574 A/G位点突变基因型发生冠心病的风险显著增加。4. ANRIL rs2069416 A/T、ANRIL rs2383206 A/G、H19 rs2839698 C/T和DOCK9-AS2 rs913432 A/G位点与冠心病发病风险无关。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4

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本文编号：1165129