多个基因交互作用与痤疮的相关性研究

发布时间：2018-03-07 05:02

本文选题：痤疮　切入点：交互作用　出处：《安徽医科大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景:痤疮是一种慢性炎症性的常见皮肤疾病,表现为累及面部和胸背部等皮脂溢出部位的粉刺、丘疹和脓疱,重症者可出现囊肿、结节,皮疹严重时容易导致瘢痕形成,包括增生性瘢痕或凹陷性瘢痕,该病对患者的外观损害较严重、且病程可常期迁延。虽然该病一般不会危及生命,但由于其好发于面部,会造成患者损容或毁容,对其患者的心理影响相当大,严重时可引起焦虑、抑郁等心理疾病,所以不可忽视。该病好发于青少年,男性发病率比女性高,据美国的一项调查显示,青春期女性痤疮的发病率为90.6%,男性可高达100%,男性的发病率高于女性,可能与男性雄激素的增多有关。前期研究发现痤疮具有遗传倾向,可能是一种多因素性皮肤病,通过GWAS研究发现多个易感基因和位点与痤疮的发病密切相关,目前针对痤疮遗传学研究中的候选基因仅局限于炎症反应、雄激素代谢、免疫调控相关的几个基因,而肾上腺皮质激素等信号或通路对雄激素的分泌有影响。研究发现复杂疾病易感基因之间互相联系,形成复杂的网络系统,共同在复杂疾病的发病中发挥作用,目前关于痤疮基因-基因交互作用的相关研究还较少,以前的研究往往局限于单个多态位点与疾病的关系研究,忽视了基因间交互作用。目的:分析SELL,MRPS36P2,TP63,DDB2,CACNA1H,ADAM19,GNAI1,CDH13和GABRG2这九个基因交互作用对痤疮发病的影响,并计算该9个基因之间所形成的联合作用效应。方法:本研究在2,916例汉族痤疮病例和4,716例健康对照中对SELL,ADAM19,TP63,DDB2,CACNA1H,MRPS36P2,GNAI1,CDH13和GABRG2基因的多态性位点进行基因分型,并结合初筛和验证中的分型数据,分别估计这九个基因变异的最佳关联模型。随后运用多因子降维法(MDR)和广义多因子降维法分析这9个基因之间的基因-基因交互作用,结合其中最优化的关联模型,评价这9个基因的联合作用效应。最后分别将病例按照不同的表型进行分层,探索这9个基因风险变异与痤疮相关特异性表型之间的关联。结果:(1)SELL,MRPS36P2,TP63,DDB2,CACNA1H,ADAM19,GNAI1,CDH13和GABRG2基因在2916个病例和4716个对照中的关联分析结果显示这些变异位点与汉族人群痤疮关联显著;(2)结合痤疮GWAS研究初筛和验证的分型数据,分析SELL,MRPS36P2,TP63,DDB2,CACNA1H,ADAM19,GNAI1,CDH13和GABRG2这九个变异的关联模型得知:SELL_rs7531806_A,DDB2_rs747650_G,MRPS36P2-rs7660345-T,GABRG2-rs10491327-A,GNAI1-rs1828522-G,CDH13-rs77502020-G,CACNA1H-rs2753325-A这七个基因的最佳关联模型是显性模型(Dominant model),而TP63_rs7631358_A,ADAM19_rs6896064_C两个基因的最佳关联模型是累加模型(Additive model);(3)在基因交互作用的分析中,采用多因子降维法(MDR)和广义多因子降维法:结果显示9个基因之间存在显著的交互作用,包括SELL×MRPS36P2(Padjusted=4.15×10-10)、TP63×DDB2(Padjusted=7.62×10-08)、DDB2×CACNA1H(Padjusted=1.89×10-07)、ADAM19×GNAI1×CDH13(Padjusted=1.22×10-04)和ADAM19×GABRG2×GNAI1×CDH13(Padjusted=6.33×10-05)。(4)DDB2(rs747650)和TP63(rs7631358)与痤疮家族史有显著的关性,且增生性瘢痕和萎缩性瘢痕临床表型之间呈正相关。结论:本研究在中国汉族人群中证实了这些基因间的交互作用与痤疮的发病风险相关,这些基因-基因交互作用提示这些位点在痤疮的发病机制中起着不同作用。该研究结果不仅加深了我们对痤疮遗传交互作用的理解和认识,同时解释了某些个体发生痤疮的附加风险因素。然而,这些基因交互作用结果还需要在将来其他独立研究中进一步证实。
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【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R758.733

【参考文献】